揭示EBV通過(guò)重編程宿主表觀遺傳景觀促進(jìn)胃癌新機(jī)制

胃癌是全球第三大癌癥死亡原因。作為最常見的人類病毒之一，愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus, 也稱為EB病毒, EBV）與大約8～10%的胃癌有關(guān)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自日本千葉大學(xué)、新加坡科技研究局和杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)的研究人員揭示了EBV相關(guān)胃癌的新模式，即EBV病毒基因組直接改變宿主的表觀遺傳景觀，促進(jìn)原癌基因（proto-oncogene，參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)的基因，發(fā)生突變后可變?yōu)橹掳┗颍┑募せ?/span>和腫瘤發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月27日在線發(fā)表在Nature Genetics期刊上，論文標(biāo)題為“Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein–Barr virus–positive gastric adenocarcinoma”。

EBV通過(guò)重編程宿主表觀遺傳景觀促進(jìn)胃癌新機(jī)制，圖片來(lái)自Chiba University | Duke-NUS Medical School | Genome Institute of Singapore。

人類基因組是人類遺傳信息的完整集合，表觀基因組描述了對(duì)基因組的修飾，這些修飾決定了基因在需要的時(shí)候和地點(diǎn)是開啟還是關(guān)閉。與遺傳信息不同的是，表觀基因組是動(dòng)態(tài)的，對(duì)外界刺激的反應(yīng)也是動(dòng)態(tài)的；某些外界刺激會(huì)引起DNA的異常修飾，進(jìn)而破壞正常的基因表達(dá)，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

在論文通訊作者千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院教授Atsushi Kaneda博士和杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)癌癥與干細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目教授Patrick Tan博士的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員對(duì)人類細(xì)胞的三維基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全面分析。這涉及胃癌細(xì)胞系、患者樣本、正常胃上皮細(xì)胞和EBV相關(guān)胃癌。通過(guò)結(jié)合病毒感染分析，他們發(fā)現(xiàn)EBV陽(yáng)性胃癌特有的異常激活的基因組區(qū)域。在體外培養(yǎng)的胃細(xì)胞感染EBV的實(shí)驗(yàn)中，他們重現(xiàn)了EBV與這些失活的關(guān)閉的基因組區(qū)域結(jié)合并導(dǎo)致它們異常激活的現(xiàn)象。

Kaneda教授解釋說(shuō)，“細(xì)胞在其行為所必需的基因組區(qū)域上打上活性標(biāo)記并加以利用，而在關(guān)閉的不被利用的非必需基因組區(qū)域上打上非活性標(biāo)記。我們做出了驚人的觀察，當(dāng)我們用EBV感染胃細(xì)胞時(shí)，在特定的基因組區(qū)域失去了強(qiáng)烈的非活性標(biāo)記。”

這些研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉的基因組區(qū)域中“沉默”的基因增強(qiáng)子（有助于促進(jìn)基因表達(dá)蛋白的短DNA片段）被這種病毒激活，上調(diào)附近的癌癥相關(guān)基因，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖。他們?nèi)藛T所說(shuō)的這種“增強(qiáng)子侵染（enhancer infestation）”模型揭示了一種新型的腫瘤發(fā)生機(jī)制，這種機(jī)制不需要基因改變，而是通過(guò)重編程人細(xì)胞的表觀遺傳景觀，將潛伏的增強(qiáng)子從沉默狀態(tài)轉(zhuǎn)化為活躍狀態(tài)。

Tan教授評(píng)論道，“在所有EBV陽(yáng)性胃癌細(xì)胞和原發(fā)性胃癌患者樣本的研究中，EBV DNA與同樣的也顯示出異常激活的宿主基因組區(qū)域結(jié)合。這些相同的基因組區(qū)域也通過(guò)實(shí)驗(yàn)性EBV感染從非活性狀態(tài)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)?！?/span>

這種“增強(qiáng)子侵染”機(jī)制導(dǎo)致了人細(xì)胞中相鄰原癌基因的激活，它很可能是多種癌細(xì)胞類型中EBV相關(guān)致癌的原因。值得注意的是，這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，即使在消除EBV基因組后，它被誘導(dǎo)的表觀遺傳修飾仍然持續(xù)存在，這表明存在一種“打了就跑”的機(jī)制，即一旦EBV附加體（episome，指的是）改變了人細(xì)胞的染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這些改變的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，即使在去除EBV附加體后仍然存在。

Kaneda教授重申，“雖然8～10%的胃癌與EBV有關(guān)，但是我們相信我們的增強(qiáng)子侵染模型提供了一種涉及表觀基因組改變和病毒感染的癌癥新機(jī)制，這可能與更廣泛的癌癥和相關(guān)疾病有關(guān)。”

Tan教授補(bǔ)充道，“據(jù)估計(jì)，EBV的感染每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致超過(guò)20萬(wàn)例癌癥，包括某些胃癌。我們的研究強(qiáng)調(diào)了EBV陽(yáng)性惡性腫瘤中新的潛在藥物靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)是由表觀遺傳學(xué)揭示的，而以前通過(guò)更傳統(tǒng)的基因測(cè)序研究是看不到的。”