研究揭示SETD2調(diào)控骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)白血病新機制

3月20日，國際學(xué)術(shù)期刊Blood 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組題為SETD2 deficiency predicts poor prognosis in MDS and accelerated MDS-associated leukemogenesis via S100a9 的最新研究成果。該研究闡明了SETD2在調(diào)控骨髓增生異常綜合征（MDS）向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化過程中的作用機制，為MDS臨床治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在靶標(biāo)。

MDS是最常見的髓系惡性腫瘤之一，是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特征是骨髓細胞分化及發(fā)育異常且高風(fēng)險向AML轉(zhuǎn)化。組蛋白H3賴氨酸36甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病過程中起著重要作用，在AML和慢性淋巴系白血?。–LL）中，SETD2低表達都顯著促進白血病的發(fā)生。SETD2在MDS發(fā)生發(fā)展以及向AML轉(zhuǎn)化中的作用目前尚不清楚。

博士生陳冰怡和胡成龍在研究員王蘭的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)SETD2的低表達預(yù)示了MDS的不良預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)了Setd2的新功能：Setd2的缺失顯著加速了MDS向AML的發(fā)展，表明Setd2在NHD13驅(qū)動的MDS向AML的轉(zhuǎn)化中起著重要的腫瘤抑制作用。從機制上講，Setd2的缺失會增強NHD13小鼠造血干祖細胞的自我更新，并損害NHD13小鼠造血干祖細胞的髓系分化。Setd2的缺失在NHD13小鼠的MDS階段和AML階段均發(fā)揮著獨特的作用，包括HSC通路的上調(diào)和骨髓細胞分化通路的下調(diào)。該項研究確定在NHD13白血病細胞中，鈣結(jié)合蛋白S100a9是Setd2的靶基因，在NHD13小鼠的骨髓造血干祖細胞中Setd2的缺失引起MAPK和NF-κB信號通路發(fā)生調(diào)變，從而使白血病起始細胞具有更強的生長優(yōu)勢。S100a9會觸發(fā)包括MEP在內(nèi)的造血干祖細胞死亡，并導(dǎo)致MDS中無效的造血作用。而且研究發(fā)現(xiàn)，加入重組蛋白S100a9可以恢復(fù)敲除Setd2的表型。此研究**闡明Setd2在MDS中的作用機制，為Setd2在血液腫瘤中的研究提供新的研究策略。

營養(yǎng)與健康所研究員王蘭和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員孫曉建為該論文通訊作者，營養(yǎng)與健康所/瑞金醫(yī)院血液學(xué)研究所博士生陳冰怡、上海兒童醫(yī)學(xué)中心主治醫(yī)師宋君紅和營養(yǎng)與健康所博士生胡成龍為該論文**作者。這項工作得到多家醫(yī)療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中國工程院院士陳賽娟、中國科學(xué)院院士陳竺，美國邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Stephen Nimer，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教授藍斐，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師張群嶺以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院主任醫(yī)師張?zhí)K江等。此課題得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院和醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室的資助。