研究揭示人類II型高賴氨酸血癥發(fā)病機理

細胞生物學期刊The Journal of Cell Biology 于12月20日以Article形式在線發(fā)表了中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所楊崇林實驗室和郭偉翔實驗室合作的研究論文“The lysine catabolite saccharopine impairs development by disrupting mitochondrial homeostasis”（DOI：10.1083/jcb.201807204）。該研究發(fā)現(xiàn)賴氨酸代謝產(chǎn)物酵母氨酸累積破壞線粒體穩(wěn)態(tài)并影響發(fā)育，從而闡明了人類II型高賴氨酸血癥發(fā)病機理。

線粒體是細胞內氨基酸降解的重要場所，然而人們對氨基酸代謝異常對線粒體的影響卻所知甚少。該團隊的研究表明，線粒體中酵母氨酸的正確降解對于線粒體穩(wěn)態(tài)和動物正常發(fā)育是必要的?？蒲腥藛T以秀麗線蟲為模式，篩選到兩個影響線粒體動態(tài)的突變體，yq170和yq211。突變體表皮細胞內的線粒體異常增大（圖1）。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，兩個突變體影響的是同一個基因，該基因編碼的蛋白質與人類α-氨基半醛合酶(α-aminoadipic semialdehyde synthase， AASS)同源，所以研究組將該基因命名為aass-1。AASS是賴氨酸代謝通路中的雙功能酶，N端是賴氨酸-酮戊二酸還原酶 (LKR )結構域，C端是酵母氨酸脫氫酶 (SDH )結構域。yq170和yq211兩個突變體中aass-1基因發(fā)生了功能缺失突變，而且突變位點都在C端的酵母氨酸脫氫酶(SDH)結構域?！　≡赼ass-1突變體中，線粒體中的賴氨酸代謝產(chǎn)物酵母氨酸產(chǎn)生累積，從而破壞了線粒體的動態(tài)和功能，最終導致線蟲生長受阻。在小鼠模型中，線粒體內酵母氨酸氧化缺陷會造成肝臟內線粒體的損傷，導致小鼠生長遲緩和過早死亡。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，抑制線粒體內酵母氨酸的前體——賴氨酸和α-酮戊二酸的產(chǎn)生，可以阻止SDH突變導致的酵母氨酸的累積和線粒體損傷。該研究證明了賴氨酸的正常代謝對于線粒體穩(wěn)態(tài)的維持以及動物的發(fā)育是必須的（圖2）。人類II型高賴氨酸血癥(酵母氨酸血癥)是一種嚴重影響人類發(fā)育的氨基酸代謝缺陷癥，該研究揭示了酵母氨酸血癥的發(fā)病機理，并為其治療提供了重要依據(jù)。