一個“好壞參半”的消息 阿爾茨海默癥治療新靶點是把“雙刃劍”

多年來，科學家們一直試圖通過靶向β- 淀粉樣蛋白斑或 tau 蛋白纏結來預防或治療阿爾茨海默癥，但至今還沒有有效的治療方法。除了為人熟知的APOE 基因外，當 TREM2 突變被確定為另一個重要的風險因素時，研究人員立即想到將它作為一種新的解決疾病的手段。

但是最新的結果表明，通過靶向 TREM2 功能和激活 TREM2 所在的小膠質細胞來治療老年癡呆癥，可能是一個超出想象的棘手問題。

TREM2 基因有正負雙重作用

10 月 9 日的《美國科學院院報》PNAS 發(fā)表了來自華盛頓大學醫(yī)學院的研究文章。該文章顯示有望治療阿爾茨海默癥的新藥靶 TREM2 是一把雙刃劍。TREM2 正面的作用在于：在疾病的早期階段，TREM2 的存在促進免疫系統(tǒng)的作用，能防止大腦受阿爾茨海默癥關鍵蛋白——β- 淀粉樣蛋白的侵害；但是 TREM2 也有負面作用，即：在疾病晚期，當大腦出現(xiàn)另一個阿爾茨海默癥的蛋白質 tau 蛋白的毒性纏結時，TREM2 的存在讓大腦受到的損傷更大。

雖然需要謹慎對待，靶向 TREM2 蛋白仍可以作為預防或治療嚴重神經(jīng)退行性疾病的一種手段，研究人員建議醫(yī)生可以在疾病早期激活 TREM2，到了后期抑制它。

小鼠實驗破解了這個謎團

在記憶喪失和混亂的特征性癥狀出現(xiàn)之前，老年癡呆癥患者大腦中的淀粉樣β斑塊就開始形成。這個時候許多老年人仍然保持著精神上的敏銳。淀粉樣β斑塊的存在增加了形成 tau 蛋白纏結的危險，而 tau 纏結是真正的破壞引擎。tau 蛋白纏結發(fā)現(xiàn)的地方大腦開始死亡。

在大腦中，TREM2 蛋白僅在免疫細胞如小膠質細胞中被發(fā)現(xiàn)。當缺少 TREM2 時，免疫細胞無法限制β- 淀粉樣斑塊的傳播。由于 tau 蛋白在阿爾茨海默氏癥進程中有舉足輕重的作用，研究人員決定調查 TREM2 對 tau 蛋白的影響。

研究人員運用攜帶人類 tau 蛋白突變、會形成有毒纏結的轉基因小鼠來做研究。他們破壞了其中一些小鼠的 TREM2。這樣所有的小鼠都有 tau 蛋白纏結，但是只有一部分小鼠在小膠質細胞中有 TREM2 基因。在 9 個月的小鼠中，存在 tau 蛋白纏結和有 TREM2 基因的小鼠大腦已經(jīng)明顯縮小，特別是在有關記憶的重要領域。沒有 TREM2 的小鼠損傷顯著減少。

令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)兩組小鼠 tau 蛋白纏結量上沒有顯著差異。關鍵的區(qū)別似乎在于它們的免疫細胞對 tau 蛋白纏結的反應。有 TREM2 基因的小鼠小膠質細胞是活躍的，釋放幫助對抗疾病的化合物，但在這種情況下，附近的神經(jīng)元會受傷和死亡。沒有 TREM2 的小鼠小膠質細胞活動沒那么活躍，神經(jīng)元相對能幸存一些下來。

如何理解和運用雙刃劍

由此可見，同樣的免疫細胞即可以參與保護大腦神經(jīng)元，也會促進阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)損傷。

研究人員認為小膠質細胞的激活可能在不同的環(huán)境中起著非常不同的作用。阿爾茨海默氏癥自淀粉樣蛋白開始，活躍的免疫細胞能對抗淀粉樣蛋白的侵害。這也就是為什么 TREM2 突變失效后功能越少，免疫細胞越弱，阿爾茲海默癥的風險越高。但是，一旦疾病進展，tau 蛋白聚集后，激活小膠質細胞對神經(jīng)元就成為有害的了。

通訊作者 David Holtzman 教授指出：“當患者的大腦剛開始聚集淀粉樣蛋白時，你可能需要早期激活小膠質細胞。如果他們已經(jīng)出現(xiàn)典型癥狀，那么就已經(jīng)在疾病發(fā)展的過程中了，所以你可能要抑制小膠質細胞。然而，在開始討論如何將這些想法用在人體之前，我們需要在動物模型中進行徹底的測試。”