發(fā)現(xiàn)雙孔鉀通道抗抑郁藥物位點

　　隨著現(xiàn)代社會的高速發(fā)展，抑郁癥發(fā)病率逐年提高，抑郁癥已成為全球性社會問題。本文威正翔禹/締一生物為您分析發(fā)現(xiàn)雙孔鉀通道抗抑郁藥物位點。

    現(xiàn)有藥物的副作用、起效慢、個體差異等問題依然困擾著抑郁疾病的臨床治療。雙孔鉀離子通道是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族，其中TREK1雙孔鉀離子通道成為抗抑郁治療、鎮(zhèn)痛和治療腦缺血的重要潛在新靶點，篩選和發(fā)現(xiàn)TREK1鉀通道的高效抑制劑是抗抑郁癥藥物研發(fā)的重要方向之一。通過在調(diào)控機制和調(diào)控位點等基礎(chǔ)研究上取得突破，中國科學院上海藥物研究所李揚課題組和華東師范大學陽懷宇課題組**實現(xiàn)了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制劑理性設(shè)計。

　　與其他鉀離子通道不同，雙孔鉀通道有一個較大的胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的生理和藥理功能未研究清楚。研究人員首先通過理論計算發(fā)現(xiàn)TREK1通道胞外結(jié)構(gòu)域存在一個動態(tài)空腔，是潛在小分子結(jié)合位點。開展靶向該動態(tài)空腔的藥物設(shè)計后，研究人員獲得了TREK1抑制劑。Inside-out、outside-out膜片鉗實驗和突變實驗確證了活性化合物是結(jié)合于所發(fā)現(xiàn)的新位點。分子動力學模擬研究揭示所發(fā)現(xiàn)的抑制劑是通過變構(gòu)調(diào)節(jié)的機制實現(xiàn)對通道胞外側(cè)的堵塞，進而抑制通道。

　　以氟西汀為陽性對照藥物，小鼠水平實驗發(fā)現(xiàn)TREK1抑制劑具有抗抑郁能力，在化學角度驗證了TREK1是抗抑郁靶標。慢性給藥實驗發(fā)現(xiàn)，TREK1抑制劑起效時間明顯快于氟西汀，因此該研究表明，TREK1是開發(fā)快速起效抗抑郁藥物的重要靶標。

　　相關(guān)研究結(jié)果于8月29日在線發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志。該研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院有關(guān)項目等的資助。

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