新研究揭示揭示細(xì)胞死亡關(guān)鍵蛋白ZBP1在抗病毒免疫中的作用機制

2024年7月，復(fù)旦大學(xué)李繼喜教授團隊在《Cell Death & Dise<span class='tip_s'>ase》雜志發(fā)表了題為“ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction”的研究論文。該研究通過體外和細(xì)胞實驗證明，ZBP1的Zαβ結(jié)構(gòu)域能結(jié)合不同長度的d(CG)n配體；HSV或IAV病毒感染后Zαβ能夠形成具有液液相分離的凝聚體。ZBP1的RHIM結(jié)構(gòu)域形成典型淀粉樣凝聚體，其核心基序206IQIG209突變會抑制淀粉樣纖維的形成，并阻礙細(xì)胞程序性壞死發(fā)生和抗病毒免疫的應(yīng)答信號。本研究發(fā)現(xiàn)ZBP1不同結(jié)構(gòu)域可形成凝聚體或淀粉樣結(jié)構(gòu)，并通過二者之間的協(xié)同作用實現(xiàn)Z型核酸（Z-NAs）的識別和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在應(yīng)對病毒感染的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Z-DNA結(jié)合蛋白1（ZBP1或DAI）是**個被發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞質(zhì)中的DNA感知蛋白受體。作為固有免疫應(yīng)答過程中的關(guān)鍵基因，ZBP1通過Zαβ結(jié)構(gòu)域感知Z型核酸刺激，依賴RHIM結(jié)構(gòu)域與RIPK1、RIPK3、TRIF等蛋白結(jié)合，參與泛死亡小體（PANoptosome）組裝，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡來抵抗病原體侵染。研究也表明ZBP1與熱射病、自身免疫疾病、腸炎、癌癥等多種疾病密切相關(guān)。

本研究表明ZBP1能夠通過Zαβ結(jié)構(gòu)域響應(yīng)體內(nèi)異常Z-NAs刺激后，形成一個液滴狀凝聚體平臺，使ZBP1易于通過RHIM結(jié)構(gòu)域進行自身聚集并與下游蛋白（如RIPK1、RIPK3）結(jié)合，揭示了ZBP1在應(yīng)對病原體感染的免疫反應(yīng)中的具體調(diào)控機制。李繼喜課題組長期從事細(xì)胞死亡與免疫應(yīng)答研究。已發(fā)現(xiàn)壞死小體組分RIP1/RIP3形成功能性淀粉樣纖維復(fù)合物，作為級聯(lián)放大平臺，激活程序性細(xì)胞壞死（2012，Cell）；通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法解析了壞死小體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)（2018，Cell）；發(fā)現(xiàn)多個程序性細(xì)胞死亡的調(diào)控分子（TRIM21、TRIM25、SP1），并闡明相關(guān)作用機理（2021&2022，Cell Death Differ；2023 Mol Neurodegener; 2024 Cell Death Dis）。

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