揭示相分離在神經(jīng)發(fā)育疾病的作用

關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征中凝聚物破壞的新發(fā)現(xiàn)，提供了關(guān)于細胞如何分割染色體的見解，以及新的潛在的治療途徑。

多年來，科學家們一直把細胞定義為一個相對自由流動的空間，在這里--除了由特定的細胞結(jié)構(gòu)提供的組織之外--分子自由漂浮，最終以某種方式在正確的時間到達正確的地點。然而，近年來，科學家們發(fā)現(xiàn)，由于一種被稱為相分離的機制，細胞具有比以前認為的更多的空間組織。相分離發(fā)生在細胞中，當某些分子形成大的液滴狀結(jié)構(gòu)，將液滴內(nèi)部的物質(zhì)與細胞的其他部分分離。這些液滴被稱為凝聚物，有助于在特定位置隔離和濃縮分子，并似乎提高了某些細胞功能的效率。

Whitehead研究所的成員Richard Young也是麻省理工學院的生物學教授，他一直在探索之前未知的凝聚物在收集基因轉(zhuǎn)錄所需的分子中所起的作用。為了更好地了解細胞何時以及如何使用相分離，Young實驗室的研究生Charles Li著手鑒定更多可以形成凝聚物的蛋白質(zhì)。Young在Whitehead研究所的同事Rudolf Jaenisch也是麻省理工學院的生物學教授，他對MeCP2進行了研究。MeCP2是一種與嚴重神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征相關(guān)的蛋白質(zhì)。目前還沒有治愈Rett綜合癥的方法，Jaenisch的實驗室一直在研究這種疾病的生物學，希望能找到一種挽救受Rett綜合癥影響的神經(jīng)元的醫(yī)學療法。

隨著MeCP2形成凝聚物能力的發(fā)現(xiàn)，Young和Jaenisch看到了他們實驗室之間有希望合作的機會。在共同**作者Li和Young實驗室的另一名研究生Eliot Coffey的帶領(lǐng)下，這兩個實驗室研究了MeCP2，以及它凝聚形成能力的中斷是否導致了Rett綜合征。在這些研究中，研究人員也揭示了細胞如何利用凝聚物來幫助組織染色體的活躍和不活躍部分。他們的研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然》雜志上，報告了這些見解，并為開發(fā)rett綜合癥的治療方法提出了新途徑。

相分離和Rett綜合癥

形成凝聚物的蛋白質(zhì)通常包含本質(zhì)上無序的區(qū)域(IDRs)，即像面條一樣的長鏈，短暫地粘在一起形成動態(tài)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。以往的研究主要集中在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)區(qū)域，這些區(qū)域與其他分子的結(jié)合非常具體，而IDRs在很大程度上被忽視了。在這種情況下，MeCP2的大IDRs正是吸引Li的原因。

讓Li震驚的是，這種蛋白質(zhì)已經(jīng)被研究了幾十年，如此多的功能被認為是作為一個整體的蛋白質(zhì)發(fā)揮的作用，但它只有一個具有公認功能的結(jié)構(gòu)區(qū)域，即DNA結(jié)合區(qū)域。除此之外，整個蛋白質(zhì)都是紊亂的，其各部分的功能在很大程度上是未知的。

研究人員發(fā)現(xiàn)MeCP2利用它的IDRs來聚合并形成凝聚物。然后，他們測試了MECP2基因中與Rett綜合征相關(guān)的許多突變，發(fā)現(xiàn)它們都破壞了MECP2形成凝聚物的能力。他們的發(fā)現(xiàn)表明，針對與該蛋白相關(guān)的凝結(jié)物的療法，而不是針對該蛋白本身，可能在尋找Rett綜合征的治療中很有前途。

許多實驗室對MeCP2和Rett綜合征進行了多年的深入研究，但尚未開發(fā)出一種單一的治療方法。當項目開始時，Coffey立刻被一種想法迷住了，他們可能找到一種新的疾病機制，這可以幫助我們最終了解Rett綜合征是如何產(chǎn)生的，以及如何治療它。

"Rick [Young]已經(jīng)證明凝聚物在維持正常細胞功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而我們最近的合作闡明了它們的破壞可能如何導致諸如Rett綜合征這樣的疾病，"Jaenisch說。"我希望我們獲得的見解將證明對我們繼續(xù)尋找Rett綜合癥的治療方法以及更廣泛地對冷凝物和疾病的研究有用。"

劃分染色體

研究人員對MeCP2凝析形成行為的調(diào)查也揭示了染色體是如何組織成活躍和不活躍基因區(qū)域的。當MeCP2正常運轉(zhuǎn)時，它有助于維持異染色質(zhì)，即我們?nèi)旧w中大約一半的基因被"關(guān)閉"的地方，無法被解讀成RNA或進一步加工制造蛋白質(zhì)。MeCP2與標記有典型的異染色質(zhì)調(diào)控標簽的DNA序列結(jié)合。這有助于將MeCP2擠到形成異染色質(zhì)凝聚所需的閾值濃度。這些濃縮，反過來，幫助隔離維持它與常染色質(zhì)分離的分子，我們的染色體的一半充滿活躍的基因。不同的蛋白質(zhì)聚集在常染色質(zhì)附近，將轉(zhuǎn)錄活性基因所需的分子機器集中在那里。

由于當?shù)鞍踪|(zhì)與大的像意大利面一樣的IDRs結(jié)合在一起時會形成凝聚物，人們可能會認為任何含有IDRs的蛋白質(zhì)都可以與任何其他含有IDRs的蛋白質(zhì)相互作用而形成液滴，這也是研究人員經(jīng)常看到的。然而，他們在與異染色質(zhì)相關(guān)的MeCP2中觀察到的是，與常染色質(zhì)相關(guān)的關(guān)鍵凝聚物形成蛋白拒絕混合。

對細胞的健康很重要的一點是，異染色質(zhì)中的基因不能被無意中打開。研究人員推斷，離散的常染色質(zhì)和異染色質(zhì)凝聚物可能在確保轉(zhuǎn)錄機制僅定位于常染色質(zhì)，而抑制機制如MeCP2定位于異染色質(zhì)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員興奮地將他們的注意力轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)如何能夠選擇性地結(jié)合凝聚物，以及它們在細胞的其他地方和什么時候這樣做。

Young說："有一種化學語法有待破譯，它可以解釋某些蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成一種凝聚物和另一種凝聚物的能力的差異。發(fā)現(xiàn)這些機制可以幫助我們理解細胞是如何維持我們基因組中活躍部分和沉默部分之間的關(guān)鍵平衡的，也可以幫助我們理解如何治療像rett綜合癥這樣的疾病。"