研究揭示驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的表觀(guān)遺傳調(diào)控新機(jī)制

癌基因cMyc是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控約15%的人類(lèi)基因表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發(fā)揮重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc是否通過(guò)轉(zhuǎn)錄以外的機(jī)制，來(lái)廣泛地調(diào)控基因的表達(dá)以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳課題組、高平課題組聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院段小濤課題組研究發(fā)現(xiàn)，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復(fù)合酶（SDH complex）中的重要亞基SDHA乙?；约癝DH復(fù)合酶失活，導(dǎo)致底物琥珀酸（succinate）的積累，進(jìn)而上調(diào)組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表達(dá)。機(jī)制方面，發(fā)現(xiàn)cMyc通過(guò)泛素連接酶SKP2促進(jìn)線(xiàn)粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導(dǎo)致SDHA的乙?；仙?。通過(guò)質(zhì)譜進(jìn)一步鑒定出SDHA受調(diào)控的乙?；稽c(diǎn)K335，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示SDHA的K335位點(diǎn)乙?；赾Myc誘導(dǎo)腫瘤過(guò)程中起重要作用。進(jìn)一步分析臨床病人彌散性大B細(xì)胞瘤（DLBCL）樣本發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)cMyc的DLBCLs中，SIRT3發(fā)揮著抑癌因子的功能，而K335位乙?；腟DHA發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了cMyc驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生過(guò)程中SDHA乙?；揎棸l(fā)揮的重要病理學(xué)作用。SDHA被認(rèn)為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經(jīng)結(jié)瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯(lián)系。這項(xiàng)研究表明，至少在彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤中，SDHA通過(guò)乙?；Щ疃鴺O大地促進(jìn)了cMyc異常表達(dá)的腫瘤的進(jìn)展。因此，靶向SDHA的乙?；瘜⒖赡転榇祟?lèi)腫瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。

該論文以Myc-mediated SDHA acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis 為題，3月16日在線(xiàn)發(fā)表于Nature Metabolism 期刊。