研究人員發(fā)現(xiàn)新的遺傳疾病

從斑馬魚開始的研究現(xiàn)在已經(jīng)指出膠原蛋白分泌在各種臨床癥狀中的作用，以及在一種新發(fā)現(xiàn)的遺傳綜合癥中的作用。

范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)副教授Ela Knapik博士和她的同事們發(fā)現(xiàn)了這種由單個基因突變引起的綜合征，并將其命名為CATIFA，這是其核心癥狀的首字母縮寫：腭裂、白內(nèi)障、牙齒畸形、智力殘疾、面部畸形和多動癥。

這項研究于近日發(fā)表在《Nature Medicine》上，結(jié)合了三種信息來源：一種斑馬魚模型、一種兒童遺傳疾病和一個與DNA生物庫相關(guān)的電子健康記錄數(shù)據(jù)庫。

范德比爾特大學(xué)細胞與發(fā)育生物學(xué)副教授Knapik說："這三個數(shù)據(jù)源在疾病發(fā)現(xiàn)方面各有優(yōu)缺點。因此我想，我們?yōu)槭裁床煌瑫r使用它們呢？"

Knapik和她的團隊正在研究一種名為ric1的基因在斑馬魚體內(nèi)的功能。他們知道，ric1的突變破壞了膠原蛋白的分泌，并導(dǎo)致魚的顱面和其他骨骼缺陷。

他們了解到，另一組研究人員報告了一個兒童白內(nèi)障家庭的多個兒童的RIC1基因發(fā)生了突變。Knapik的團隊對斑馬魚的白內(nèi)障進行了評估，但沒有發(fā)現(xiàn)任何白內(nèi)障。

故事可能就此結(jié)束，但是Knapik很感興趣。孩子們是否有其他的癥狀因為他們最緊迫的問題是白內(nèi)障而沒有被描述出來？這些癥狀是什么？

為了發(fā)現(xiàn)更多的癥狀，Knapik和她在范德比爾特遺傳研究所的同事們求助于BioVU--范德比爾特大學(xué)的DNA生物庫和電子健康記錄數(shù)據(jù)庫。

醫(yī)學(xué)研究導(dǎo)師Eric Gamazon博士和范德比爾特遺傳研究所主任、遺傳學(xué)教授Nancy Cox博士曾合作開發(fā)了一種計算方法（PrediXcan）來關(guān)聯(lián)基因調(diào)控基因表達與病人包括在電子健康記錄的臨床特點。當(dāng)應(yīng)用于BioVU時，該方法可以找出一系列與特定基因表達減少相關(guān)的臨床特征。

他們?yōu)闇p少RIC1表達生成的列表與Knapik和她的團隊在魚身上觀察到的特征相符，她說。"我當(dāng)時就知道，我們需要更多關(guān)于RIC1突變和兒童白內(nèi)障患者的信息。"

沙特阿拉伯的研究小組報告了RIC1突變的患者，同意重新評估這些患者的biovu衍生的癥狀列表。Knapik說，調(diào)查人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，他們的病人出現(xiàn)了一系列癥狀：來自兩個相關(guān)家庭的8名兒童。

Knapik說，這種新疾病CATIFA的癥狀可以用膠原蛋白功能喪失來解釋。膠原蛋白是細胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)成分，是細胞"磚"之間的"灰漿"。

利用斑馬魚，Knapik和她的團隊能夠確定RIC1蛋白是細胞機制的一部分，它處理并運輸膠原蛋白出細胞。

"如果沒有RIC1，就不會有膠原蛋白運輸，也沒有基質(zhì)，"Knapik說。"這導(dǎo)致了我們在成人和兒童的電子健康記錄中發(fā)現(xiàn)的廣泛癥狀。"

Knapik說，這些發(fā)現(xiàn)支持了罕見的孟德爾病(一種由單個基因突變引起的疾病)和常見疾病的復(fù)雜特征之間存在連續(xù)統(tǒng)一體的概念。Knapik補充說，了解這種疾病的機制基礎(chǔ)和可能出現(xiàn)的癥狀，將改善和個性化對患有CATIFA的兒童和因RIC1活性較低而出現(xiàn)類似癥狀的成年人的護理。

Knapik說，這項研究為加速疾病機制的發(fā)現(xiàn)提供了一個新的范例。

她說："從動物模型、人類常見疾病生物信息庫和罕見的孟德爾疾病中獲得的知識，可以讓我們對基因功能有一個完整的認識，從而朝著更好的診斷、治療和預(yù)防邁進。"