揭示雷帕霉素有助治療β-地中海貧血及其作用機(jī)制

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血每年在世界范圍內(nèi)共影響33.2萬人懷孕或分娩。這兩種疾病都涉及β珠蛋白編碼基因發(fā)生突變。在β-地中海貧血中，突變阻止紅細(xì)胞產(chǎn)生足夠多的攜氧血紅蛋白分子，從而導(dǎo)致貧血。在鐮狀細(xì)胞病中，突變導(dǎo)致血紅蛋白改變形狀，使得紅細(xì)胞變形為僵硬的“鐮刀”形狀，從而阻塞血管。

作為一種由成年血紅蛋白（adult hemoglobin）的β-珠蛋白亞基突變引起的遺傳性疾病，β-地中海貧血的病理后果是由兩個(gè)問題引起的。**個(gè)問題是身體缺乏能夠運(yùn)輸氧氣的成年血紅蛋白，第二個(gè)問題是過量的α-珠蛋白亞基的累積會(huì)在細(xì)胞內(nèi)形成沉淀物，這會(huì)損害紅細(xì)胞成熟和活力，并因而進(jìn)一步損害體內(nèi)的氧氣輸送。

盡管蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)通過降解有毒的游離α-球蛋白減輕β-地中海貧血的病理生理學(xué)，但是人們其中的相關(guān)機(jī)制知之甚少。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國和意大利的研究人員在β-地中海貧血小鼠模型和來自β-地中海貧血的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)自噬激活激酶ULK1在清除累積的α-珠蛋白中起關(guān)鍵作用。他們還發(fā)現(xiàn)ULK1缺乏會(huì)降低對紅細(xì)胞前體細(xì)胞中的α-珠蛋白的自噬清除，并加劇這種疾病的表型，然而讓經(jīng)典自噬相關(guān)基因5（Atg5）失活僅產(chǎn)生相對較小的影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“The autophagy-activating kinase ULK1 mediates clearance of free α-globin in β-thalassemia ”。

利用mTORC1抑制劑雷帕霉素進(jìn)行全身治療可通過激活ULK1依賴性的自噬通路促進(jìn)累積的α-珠蛋白清除并減輕β-地中海貧血小鼠模型中的病狀。類似地，雷帕霉素減少源自β-地中海貧血患者CD34+細(xì)胞的成紅血細(xì)胞（erythroblast，也稱為紅血球母細(xì)胞，幼紅細(xì)胞）中的游離α-珠蛋白積累。