解讀胰腺癌的入侵和規(guī)避策略

兩種已知的基因突變誘導(dǎo)增強(qiáng)胰腺癌侵入組織和逃避免疫系統(tǒng)的能力的途徑。研究人員報(bào)告了該過(guò)程的分子細(xì)節(jié)，為免疫治療的可藥物靶點(diǎn)提供了見(jiàn)解。

基因KRAS和TP53的突變與胰腺導(dǎo)管腺癌密切相關(guān)，胰腺導(dǎo)管腺癌是迄今為止最常見(jiàn)的胰腺癌類(lèi)型。胰腺癌在確診時(shí)通常已經(jīng)是惡性腫瘤，使其五年生存率極低 - 不到百分之十。因此，了解它在分子水平上如何發(fā)展可能有助于抗癌藥物的開(kāi)發(fā)。

北海道大學(xué)的Hisataka Sabe及其同事在人類(lèi)癌細(xì)胞和該疾病的小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試，以研究KRAS和TP53基因突變?cè)谝认賹?dǎo)管腺癌中的作用。該研究發(fā)表在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”(PNAS)上。

他們發(fā)現(xiàn)KRAS突變?cè)黾恿藘煞N蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，稱(chēng)為ARF6和AMAP1，他們以前發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)構(gòu)成了癌細(xì)胞侵襲和惡性腫瘤的信號(hào)通路。

還發(fā)現(xiàn)基因TP53中的突變促進(jìn)ARF6活化，此外還引起稱(chēng)為甲羥戊酸途徑的代謝途徑進(jìn)入過(guò)驅(qū)動(dòng)。該途徑因其在增強(qiáng)某些癌癥的侵襲性中的作用而為人所知。

對(duì)ARF6-AMAP1途徑的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，除了促進(jìn)其在細(xì)胞內(nèi)的再循環(huán)外，它還參與促進(jìn)癌細(xì)胞上稱(chēng)為PD-L1的免疫檢查點(diǎn)蛋白的細(xì)胞表面表達(dá)。癌細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)有助于它們隱藏免疫系統(tǒng)，避免發(fā)作。突變的KRAS和TP53基因以及甲羥戊酸途徑的過(guò)度激活都在最終的細(xì)胞表面表達(dá)和PD-L1的再循環(huán)中起關(guān)鍵作用。

“我們發(fā)現(xiàn)兩種眾所周知的胰腺癌驅(qū)動(dòng)突變可以通過(guò)促進(jìn)ARF6途徑促進(jìn)對(duì)其他組織的侵襲和逃避免疫系統(tǒng)。這意味著惡性腫瘤可以與腫瘤發(fā)生同時(shí)發(fā)展，使得難以檢測(cè)癌細(xì)胞在早期階段，“Hisataka Sabe說(shuō)。“還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定PD-L1參與免疫逃避的程度。還需要研究PD-L1和ARF6靶向藥物是否可以使胰腺癌細(xì)胞更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊，”他繼續(xù)。