罕見(jiàn)的遺傳性酶紊亂導(dǎo)致纖維化

在一項(xiàng)圣猶大兒童研究醫(yī)院科學(xué)家完成、近日發(fā)表在《Science Advances》雜志上的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶1（NEU1）的缺乏與肌肉、腎臟、肝臟、心臟和肺等器官結(jié)締組織（纖維化）的形成有關(guān)。纖維化包括危及生命的情況，如特發(fā)性肺纖維化。

NEU1基因突變引起溶酶體貯存病--唾液酸沉積癥，這是一大類(lèi)小兒疾病。"這是NEU1**與纖維性疾病聯(lián)系在一起，"通訊作者Alessandra d' azzo博士說(shuō)，他是圣猶大兒童研究醫(yī)院遺傳學(xué)系的成員和講座教授。"NEU1是一種重要的酶，它能分解人體許多細(xì)胞中的含糖分子，但在關(guān)于成年人的健康問(wèn)題中，它還沒(méi)有真正引起人們的注意。"

她說(shuō)："基于這些發(fā)現(xiàn)，假設(shè)NEU1的表達(dá)水平可能有助于識(shí)別有纖維化風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，或告知他們的預(yù)后，特別是在缺乏病因或可能治療的信息時(shí)，這是很誘人的。"當(dāng)多余的結(jié)締組織產(chǎn)生、堆積并破壞肌肉、肺、肝、心臟和其他組織的正常功能時(shí)，就會(huì)發(fā)生纖維化。結(jié)締組織部分是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的。

早期證據(jù)

這些發(fā)現(xiàn)是在azzo實(shí)驗(yàn)室早期研究的基礎(chǔ)上得出的。這項(xiàng)研究集中在缺乏Neu1基因的老鼠身上。當(dāng)結(jié)締組織增殖并侵入肌肉時(shí)，小鼠肌肉萎縮。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)揭示缺乏Neu1的小鼠成纖維細(xì)胞增殖、遷移和釋放大量分子，從而促進(jìn)結(jié)締組織的持續(xù)擴(kuò)張，從而揭示了潛在的機(jī)制。"這些細(xì)胞開(kāi)始表現(xiàn)得更像癌細(xì)胞，" azzo說(shuō)。她之前曾報(bào)道過(guò)NEU1缺乏癥在癌癥--尤其是結(jié)締組織癌癥肉瘤中的潛在作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏Neu1的小鼠成纖維細(xì)胞釋放出過(guò)多的分子，這些分子會(huì)降解細(xì)胞外基質(zhì)和微小的囊泡（外泌體）。外泌體富含促進(jìn)纖維化的因子，包括生長(zhǎng)因子TGF-β和信號(hào)分子WNT。正常的小鼠和人類(lèi)成纖維細(xì)胞在暴露于含有TGF-β、WNT和由缺氧成纖維細(xì)胞釋放的相關(guān)分子的外泌體時(shí)被激活增殖和遷移。

人類(lèi)疾病

研究人員檢查了患有特發(fā)性肺纖維化的成年人的組織，發(fā)現(xiàn)與未確診的成年人相比，NEU1的產(chǎn)生明顯減少（下調(diào)）。研究人員檢查了一個(gè)包含89例特發(fā)性肺纖維化患者的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)NEU1是數(shù)據(jù)庫(kù)中66個(gè)基因中被下調(diào)程度最高的基因之一。

研究表明，NEU1缺乏癥與小兒災(zāi)難性疾病有關(guān)，是成人纖維性疾病發(fā)展和進(jìn)展的一個(gè)可能的危險(xiǎn)因素，其主要原因尚不清楚。這些發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了d' azzo的信念，即對(duì)罕見(jiàn)的兒科疾病(如溶酶體儲(chǔ)存障礙)進(jìn)行深入研究，往往有助于解釋老年人常見(jiàn)的潛在疾病機(jī)制。