合成生物學(xué)如何助力免疫治療攻克癌癥

免疫療法是利用患者自身的免疫系統(tǒng)來攻擊其癌癥，已成為研究和臨床發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域。雖然研究人員有幾種方法來進(jìn)行免疫治療，但本文將介紹合成生物學(xué)如何改進(jìn)和增加針對癌癥的免疫治療武庫。

CAR-T (CAR代表嵌合抗原受體，T代表T細(xì)胞)細(xì)胞治療是癌癥免疫治療興趣的主要驅(qū)動因素之一。這是一種基于細(xì)胞的治療方法，從病人身上提取T細(xì)胞，然后對其進(jìn)行改造，使其具有特定的受體，幫助其識別和攻擊癌癥。嵌合抗原受體通過融合一個識別癌癥的靶結(jié)合域和一個激活域來工作，激活域使T細(xì)胞進(jìn)入攻擊癌癥的模式。然后在實(shí)驗(yàn)室中培育出大量這種經(jīng)過修飾的細(xì)胞，并將它們送回病人體內(nèi)。**個CAR-T療法在2017年被FDA批準(zhǔn)，還有更多的藥物正在臨床試驗(yàn)中。

合成生物學(xué)有潛力為改善CAR-T細(xì)胞療法等免疫療法提供工具，從而幫助更多的患者。目前CAR-T仍存在許多潛在的挑戰(zhàn)，包括攻擊非癌細(xì)胞所產(chǎn)生的毒性、可導(dǎo)致"克隆逃逸"的癌細(xì)胞多樣性、將正確劑量的CAR-T注入病人體內(nèi)、T細(xì)胞免疫抑制(關(guān)閉)和T細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)。受體工程新型受體可以用來檢測不同類型的分子，并開啟細(xì)胞的某些輸出功能。受體越容易被設(shè)計，就有越多的分子可以作為治療細(xì)胞的輸入。一篇論文表明，它們可以合成出使用不同識別域的notch受體，以及使用不同轉(zhuǎn)錄因子和激活域的notch受體。這意味著研究人員可以決定受體對什么有反應(yīng)，以及在與目標(biāo)物結(jié)合后它會打開什么。典型的CAR-Ts只改變受體的輸入，但是這種受體可以交換輸入或輸出，或者兩者兼而有之。擁有幾個獨(dú)立的受體將使治療細(xì)胞對人體內(nèi)的信號做出更復(fù)雜的反應(yīng)。

信號處理的遺傳回路

基因回路通常由合成生物學(xué)家建立，使細(xì)胞能夠接受一些輸入，并計算該做什么。除了單個輸入激活細(xì)胞外，還可以設(shè)計細(xì)胞對多個信號做出反應(yīng)，并根據(jù)其鄰近細(xì)胞和環(huán)境做出決策。

一個已發(fā)表的哺乳動物遺傳回路的例子是"通過DNA切除的布爾邏輯和算術(shù)"(BLADE)，它能夠在胚胎腎和Jurkat T細(xì)胞中構(gòu)建113種不同的回路。BLADE系統(tǒng)利用重組酶來創(chuàng)建邏輯門，也可以與CRISPR-Cas9結(jié)合來調(diào)控宿主細(xì)胞基因。像BLADE演示的這種大型通路可以與合成受體結(jié)合，這樣細(xì)胞就可以根據(jù)它們看到的信號組合做出決定。

安全殺死開關(guān)

由于毒性可能是一個問題，所以在出現(xiàn)問題時**關(guān)閉開關(guān)。CAR-T可能產(chǎn)生的一種毒性稱為"細(xì)胞因子釋放綜合征"(Cytokine Release Syndrome)，特別嚴(yán)重的病例稱為"細(xì)胞因子風(fēng)暴"(Cytokine Storm)。當(dāng)免疫系統(tǒng)有強(qiáng)烈的反應(yīng)時，許多炎癥細(xì)胞因子被釋放，引發(fā)輕微到嚴(yán)重的癥狀，包括發(fā)燒、頭痛、皮疹、心跳加快、低血壓和呼吸困難時，就會發(fā)生這種情況。

合成生物學(xué)家已經(jīng)在不同的生物體中研究了許多"開關(guān)"。通過在T細(xì)胞中植入藥物誘導(dǎo)的殺傷開關(guān)，可以將殺傷開關(guān)應(yīng)用于CAR-T細(xì)胞，這將為醫(yī)療團(tuán)隊提供一種方法，一旦出現(xiàn)不良副作用，就可以殺死經(jīng)過修飾的細(xì)胞。研究人員和公司也在尋找多種方法，在不需要T細(xì)胞時關(guān)閉或殺死它們。這些開關(guān)的變化可以幫助確保CAR-T細(xì)胞治療有額外的安全措施到位。

癌癥有很多種類型，也有很多方法可以避免成功的治療。希望哺乳動物合成生物學(xué)可以通過改進(jìn)CAR-T或其他方法來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗癌癥，從而為免疫治療工具箱增添一些東西。