癌癥基因組中的突變“熱點(diǎn)”不一定會(huì)推動(dòng)癌癥的生長(zhǎng)！

麻省總醫(yī)院(MGH)癌癥中心研究人員的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，特定的基因突變經(jīng)常出現(xiàn)在特定的腫瘤中，但與通常的假設(shè)相反的是，這一事實(shí)可能并不意味著該突變驅(qū)動(dòng)了癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。他們發(fā)表在《Science》雜志上的文章描述了DNA單鏈如何以所謂的"發(fā)夾"結(jié)構(gòu)折疊起來(lái)，對(duì)許多癌癥中表達(dá)的基因編輯酶的突變高度敏感。但是，這些突變"熱點(diǎn)"中的許多發(fā)生在與癌癥完全無(wú)關(guān)的基因中，包括基因組的許多非編碼區(qū)域。

MGH癌癥中心的Michael Lawrence博士說(shuō)："一個(gè)典型的癌癥基因組會(huì)有5到10個(gè)驅(qū)動(dòng)突變，以及數(shù)千甚至數(shù)百萬(wàn)個(gè)'乘客'突變。一直以來(lái)的想法是，如果在許多不同的癌癥患者身上發(fā)生了完全相同的突變，那么它一定會(huì)給癌細(xì)胞帶來(lái)健康優(yōu)勢(shì)，雖然基于復(fù)發(fā)的識(shí)別癌癥驅(qū)動(dòng)基因的方法已經(jīng)成功，但也有可能基因組中的某些位置很容易發(fā)生突變。"

雖然已知很多關(guān)于小規(guī)模的組織結(jié)構(gòu)或細(xì)胞核中DNA的大結(jié)構(gòu)如何影響基因突變的模式的信息，但相對(duì)很少有人知道"中尺度"DNA結(jié)構(gòu)對(duì)基因突變的影響。此前，其他研究人員對(duì)與APOBEC酶相關(guān)的乳腺癌突變熱點(diǎn)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了DNA"回文"，即突變一側(cè)的特定序列在另一側(cè)反向重復(fù)，這表明了莖環(huán)發(fā)夾結(jié)構(gòu)。

MGH團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自癌癥基因組圖譜和其他來(lái)源的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注了這種中尺度結(jié)構(gòu)對(duì)突變頻率和復(fù)發(fā)的潛在影響。他們專(zhuān)門(mén)研究了與APOBEC蛋白家族相關(guān)的突變，APOBEC蛋白家族的功能之一是通過(guò)改變病毒基因組來(lái)幫助抵御進(jìn)入細(xì)胞的病毒。眾所周知，許多類(lèi)型的癌癥細(xì)胞都能激活A(yù)POBEC酶。與其他癌癥相關(guān)的突變不同，APOBEC酶會(huì)優(yōu)先在基因組的特定區(qū)域積累。

他們的實(shí)驗(yàn)顯示，APOBEC3A酶通常會(huì)使位于發(fā)夾環(huán)末端的胞嘧啶堿基發(fā)生突變，將它們轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，即使在與癌癥幾乎或沒(méi)有關(guān)聯(lián)的基因中也是如此。相比之下，已知驅(qū)動(dòng)基因中反復(fù)發(fā)生的與APOBEC3A相關(guān)的突變發(fā)生在基因組中的普通位點(diǎn)，而不是APOBEC3A特別容易突變的特殊發(fā)夾位點(diǎn)。這表明，驅(qū)動(dòng)突變雖然可能難以產(chǎn)生，但確實(shí)給癌細(xì)胞帶來(lái)了生存優(yōu)勢(shì)；這就是為什么它們經(jīng)常出現(xiàn)在癌癥患者身上。

"一些APOBEC3A發(fā)夾熱點(diǎn)已經(jīng)被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)因子，但是這僅僅基于他們的頻率，沒(méi)有功能性證據(jù)，"MGH癌癥中心的共同高級(jí)作者Lee Zou博士說(shuō)。"我們的研究結(jié)果表明，這些只是'乘客熱點(diǎn)'--直到現(xiàn)在，這個(gè)詞還被認(rèn)為是一個(gè)矛盾的說(shuō)法--而研究人員的時(shí)間應(yīng)該花在已經(jīng)被證明能夠改變細(xì)胞特性從而推動(dòng)細(xì)胞惡性增殖的突變上。"

Lawrence補(bǔ)充道："癌癥研究中有很多重要的問(wèn)題，我們能做的是來(lái)避免研究人員尋找虛假線索，從而節(jié)省時(shí)間和金錢(qián)。但是區(qū)分司機(jī)和乘客的挑戰(zhàn)也是其他重要問(wèn)題的核心：需要多少司機(jī)才會(huì)患上癌癥？正常細(xì)胞癌變的過(guò)程是怎樣的？為什么有些癌癥似乎沒(méi)有驅(qū)動(dòng)突變？我們的同事Gad Getz教授已經(jīng)證明，基因組中一定存在大量的"暗物質(zhì)"來(lái)解釋這些驅(qū)動(dòng)因子陰性的情況。準(zhǔn)確的驅(qū)動(dòng)因子清單需要能夠看穿偽裝成驅(qū)動(dòng)因子的乘客突變，我們的研究結(jié)果表明，可能存在更多的基因組暗物質(zhì)！"