年齡本身會(huì)促進(jìn)阿爾茲海默癥相關(guān)tau蛋白在大腦中的擴(kuò)散

麻省總醫(yī)院(MGH)研究人員的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥相關(guān)蛋白tau在大腦中傳播是由大腦本身老化的因素促成的，而不是由神經(jīng)元表達(dá)該蛋白的時(shí)間長(zhǎng)短決定的。他們發(fā)表在《Science Advances》上的研究為確定這些因素奠定了基礎(chǔ)，而這些因素反過(guò)來(lái)又可能導(dǎo)致新的治療策略。

"散發(fā)性阿爾茲海默癥和其他神經(jīng)退行性疾病與年齡有關(guān)的事實(shí)是顯而易見(jiàn)的，但其原因尚不清楚，"該論文的資深作者、麻省總醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默癥研究中心主任、醫(yī)學(xué)博士Bradley Hyman說(shuō)道。"現(xiàn)有的動(dòng)物模型，如出生時(shí)帶有突變的老鼠，隨著年齡的增長(zhǎng)，容易積累含有tau的纏結(jié)，因此無(wú)法區(qū)分是動(dòng)物的年齡還是大腦終生暴露在不斷增加的tau中導(dǎo)致了這種病理效應(yīng)。"

為了克服這一限制，Hyman的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種病毒基因載體，可以誘導(dǎo)人類tau蛋白的病理或正常形式的表達(dá)。該載體還對(duì)直接表達(dá)tau蛋白的神經(jīng)元使用熒光標(biāo)記，使它們與相鄰細(xì)胞中擴(kuò)散tau蛋白的神經(jīng)元區(qū)分開來(lái)，這可能反映了阿爾茲海默癥tau蛋白病理學(xué)是如何在大腦中傳播的。

研究者首先證實(shí)，將載體引入內(nèi)嗅皮層(EC)--阿爾茲海默癥相關(guān)的tau病理學(xué)首先出現(xiàn)的老鼠大腦結(jié)構(gòu)--可以誘導(dǎo)表達(dá)和傳播人類的tau，研究人員隨后使用載體誘導(dǎo)EC表達(dá)錯(cuò)誤折疊的病理或不突變形式的tau，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然tau在相鄰細(xì)胞間的擴(kuò)散并不需要錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的存在，但是當(dāng)錯(cuò)誤折疊tau蛋白存在時(shí)時(shí)，這種擴(kuò)散速度更快，范圍更廣。

比較誘導(dǎo)表達(dá)的病理形態(tài)tau對(duì)年輕和老年小鼠的大腦的影響，研究人員發(fā)現(xiàn)老年小鼠的病理蛋白從EC蔓延到鄰近區(qū)域的速度是年輕老鼠的兩倍左右，同時(shí)老年老鼠還積累了更多的錯(cuò)誤折疊tau。然而，當(dāng)該載體被引入紋狀體神經(jīng)元時(shí)，誘導(dǎo)tau蛋白表達(dá)的效果卻不同，而紋狀體神經(jīng)元在阿爾茲海默癥中很少受到影響。

Wegmann說(shuō)："盡管年齡是阿爾茲海默癥的最高的非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但到目前為止，還沒(méi)有測(cè)試年齡本身是否會(huì)使大腦容易受到病理變化和tau蛋白擴(kuò)散的影響?，F(xiàn)在我們和其他人需要研究的問(wèn)題是，是什么讓老化的大腦成為更好的tau蛋白傳播平臺(tái)，又是什么決定了大腦某些區(qū)域的脆弱性。"

哈佛醫(yī)學(xué)院Penney神經(jīng)學(xué)教授Hyman補(bǔ)充說(shuō)："我們希望更多地了解大腦衰老的生理機(jī)制如何促進(jìn)阿爾茲海默癥的發(fā)展，這將有助于更好地預(yù)防和治療許多神經(jīng)退行性疾病。"