操縱腫瘤抑制基因RB有望治療肺癌

RB（retinoblastoma）腫瘤抑制通路中的突變是癌癥的一個標志，也是肺腺癌的一個普遍特征。盡管RB是**個被鑒定出的腫瘤抑制基因，但是人們?nèi)圆磺宄B在癌癥中的持續(xù)性丟失的分子和細胞基礎(chǔ)。利用細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑重新激活RB通路的方法在一些癌癥類型中是有效的，而且人們當前目前正在評估它們治療肺腺癌的療效。RB通路重新激活是否具有治療效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB通路活性仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員在已建立的致瘤KRAS驅(qū)動的小鼠肺腺癌進展和通路重新激活過程中模擬了RB丟失。相關(guān)研究結(jié)果于2019年5月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“RB constrains lineage fidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)RB丟失能夠讓癌細胞在腫瘤進展期間繞過兩個不同的屏障。首先，RB丟失消除了在惡性進展期間對MAPK信號擴增的要求。他們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號轉(zhuǎn)導的一種效應(yīng)物，并且也作為對CDK4和CDK6的抑制產(chǎn)生抵抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。其次，RB失活讓細胞狀態(tài)決定因子的表達失去調(diào)節(jié)，從而促進譜系失真（lineage infidelity）并加快了轉(zhuǎn)移能力的獲得。

相比之下，RB重新激活讓晚期腫瘤經(jīng)重編程后轉(zhuǎn)向轉(zhuǎn)移能力較弱的細胞狀態(tài)，但是由于MAPK通路信號轉(zhuǎn)導的適應(yīng)性重新連接而不能夠阻止癌細胞增殖和腫瘤生長，因此這會導致RB的CDK依賴性抑制。

綜上所述，這項新的研究證實了可逆基因擾動方法的力量，有助于確定腫瘤進展的分子機制、基因、它們控制的腫瘤抑制程序之間的因果關(guān)系，以及成功的癌癥療法的關(guān)鍵決定因素。