科學(xué)家揭示腫瘤免疫治療藥物表達(dá)新機(jī)制

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化所許杰課題組通過設(shè)計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量，為免疫檢查點抑制劑開發(fā)提供了新思路，該靶向多肽分子經(jīng)優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表于《自然-生物醫(yī)學(xué)工程 》。

據(jù)悉，該雜志配發(fā)了資深細(xì)胞生物學(xué)家Stephane Lefrancois教授的述評，詳細(xì)解釋了這項工作的科學(xué)發(fā)現(xiàn)以及意義，認(rèn)為“利用多肽抑制劑來阻斷PD-L1棕櫚?；崾玖嘶诜g后修飾的新的靶向方法。許杰課題組開發(fā)的這種細(xì)胞穿透多肽顯著抑制了PD-L1，因而可能有潛力成為治療分子”。

免疫檢查點是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路。

許杰研究員表示，“腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，逃避免疫細(xì)胞的識別”。因此，抑制免疫檢查點可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。然而免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴(yán)重副作用等問題。

許杰告訴《中國科學(xué)報》，針對PD-L1調(diào)控機(jī)制的深入研究將有助于改善治療的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進(jìn)行棕櫚?；揎?，并減少其泛素化修飾和溶酶體降解。由于目前棕櫚酰化的小分子抑制劑缺少對DHHC酶的選擇性，因此許杰課題組進(jìn)行了棕櫚?；偁幮砸种苿┑脑O(shè)計嘗試，并通過設(shè)計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量。

許杰表示：“今后還可以對PD-PALM進(jìn)行衍生改造和修飾，以進(jìn)一步提高其活性和穩(wěn)定性，增強(qiáng)其成藥潛力。”