破壞白血病干細(xì)胞生物鐘讓治療白血病成為可能

　　威正翔禹生物為您導(dǎo)讀：根據(jù)一種說法，“時(shí)間就是一切?！睂?duì)急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）而言，這種格言可能是真的。在一項(xiàng)新的研究中，由來自美國(guó)麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)布羅德研究所、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)報(bào)道AML干細(xì)胞---產(chǎn)生一種侵襲性血癌---不能夠在其內(nèi)部的晝夜節(jié)律失常時(shí)存活下來。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月7日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Core Circadian Clock Genes Regulate Leukemia Stem Cells in AML”。

　　這種晝夜節(jié)律（circadian rhythm，也譯作生理節(jié)律，24小時(shí)節(jié)律，或者生物鐘） 作為包括人類在內(nèi)的生物有機(jī)體的計(jì)時(shí)系統(tǒng)發(fā)揮作用。晝夜節(jié)律按照大約24小時(shí)的日循環(huán)，影響我們的醒睡周期、代謝、激素產(chǎn)生和其他的功能。這種日循環(huán)與諸如光線和溫度之類的環(huán)境條件一起運(yùn)作。

　　醫(yī)學(xué)界早就意識(shí)到這種晝夜節(jié)律的存在。在過去50年，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種晝夜節(jié)律運(yùn)行的一些基因回路（genetic circuitry）。但是一直并不清楚這種回路是否在每個(gè)細(xì)胞中都是有活性的，或者這種活性在癌細(xì)胞和健康細(xì)胞之間存在多大程度的差異。

　　在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種生物鐘回路在健康的造血干細(xì)胞和癌變的AML造血干細(xì)胞中都起作用。然而，有趣的是，破壞這種回路---實(shí)際上就是破壞這種生物鐘的運(yùn)轉(zhuǎn)---損害AML干細(xì)胞的活性，同時(shí)讓健康的造血干細(xì)胞相對(duì)不受傷害。

　　研究人員是在篩選白血病細(xì)胞存活可能所必需的基因的過程中作出這一發(fā)現(xiàn)的。

　　論文通信作者、布羅德研究所研究員Benjamin Ebert說，“布羅德研究所卡拉曼細(xì)胞觀察臺(tái)（Klarman Cell Observatory）的一個(gè)項(xiàng)目就是研究白血病干細(xì)胞的這種生物鐘回路。我們與布羅德研究所基因擾動(dòng)平臺(tái)（Genetic Perturbation Platform）合作開展基因篩選，目標(biāo)就是鑒定出AML干細(xì)胞存活所必需的一組基因?！?/p>

　　令研究人員吃驚的是，在這種篩選中脫穎而出的兩種基因是Clock和Bmal1---已知它們一起發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)生物鐘。

　　論文**作者、Ebert實(shí)驗(yàn)室研究生Rishi Puram解釋道，“在鑒定出Clock和Bmal1之后，我們對(duì)此感興趣，這是因?yàn)樯镧娫诎籽≈械淖饔眠€未得到很好的研究。我們將這看作為發(fā)現(xiàn)一些新的生物學(xué)機(jī)制的機(jī)會(huì)?！?/p>

　　利用其它的方法（包括短發(fā)夾RNA、CRISPR/Cas9和小分子化學(xué)物）證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)后，研究人員利用一種僅在血細(xì)胞內(nèi)剔除Bmal1基因的基因敲除模式小鼠開展研究。他們發(fā)現(xiàn)盡管AML干細(xì)胞的生長(zhǎng)需要Bmal1，但是正常的造血干細(xì)胞即便在Bmal1基因不表達(dá)時(shí)也能夠存活。

　　Ebert說，“我們證實(shí)白血病細(xì)胞對(duì)生物鐘回路具有更大的依賴性：這兩種基因的表達(dá)是白血病細(xì)胞存活所必需的，而正常的造血干細(xì)胞能夠在它缺乏時(shí)存活下來。這正是我們?cè)诎┌Y生物學(xué)研究中所尋找的東西---癌細(xì)胞相對(duì)于正常細(xì)胞的依賴性。這種依賴性可以是一種治療靶標(biāo)?！?/p>

　　盡管研究人員強(qiáng)調(diào)還需要確定這種依賴性是否能夠被用來開發(fā)一種治療方法，但是他們說這些發(fā)現(xiàn)很有可能為未來的研究奠定基礎(chǔ)。

　　Puram說，“下一步就是確定操縱生物鐘是否可能具有治療價(jià)值，這種操縱是通過一種藥物直接干擾這種回路，或者通過在AML細(xì)胞一天內(nèi)特別脆弱的時(shí)候進(jìn)行化療藥物給藥—一種被稱作‘時(shí)間療法（chronotherapy）’的方法- --來完成的。” 已證實(shí)時(shí)間療法有望用于治療其他的諸如胃腸道癌和乳腺癌之類的癌癥，但是在此之前還未證實(shí)它是否有效地治療白血病。這些新發(fā)現(xiàn)對(duì)生物鐘在AML中的作用提供關(guān)鍵性認(rèn)識(shí)，也提示著時(shí)間療法可能有朝一日成為AML或其他血癌患者的一種有效的治療方法。

　　Puram說，“考慮到我們發(fā)現(xiàn)這種生物鐘回路在AML是完整的而且白血病細(xì)胞中的基因表達(dá)在一天內(nèi)發(fā)生波動(dòng)，這當(dāng)然值得研究。我們是否能夠利用這點(diǎn)開發(fā)療法是一個(gè)我們有興趣進(jìn)一步開展研究的問題。”

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