二甲雙胍誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡為克服腫瘤放化療耐受提供新策略

腫瘤病人放化療耐受是導(dǎo)致腫瘤病人復(fù)發(fā)和死亡的重要原因。放化療殺滅腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制之一是腫瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡中研究最多的死亡方式。但狡猾的腫瘤細(xì)胞會想方設(shè)法逃逸細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生放化療耐受。讓腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生其它形式的細(xì)胞死亡亦或是克服放化療耐受的一種途徑。越來越多研究表明程序性細(xì)胞死亡還包括其它類型，如自噬、程序性細(xì)胞壞死、細(xì)胞焦亡等。其中細(xì)胞焦亡（pyroptosis由pyro-和-ptosis 希臘語詞根組成）被認(rèn)為是細(xì)胞在受到炎癥感染等病理性損傷后發(fā)生的程序性細(xì)胞死亡，通常伴隨炎癥因子的活化，Gasdermin家族蛋白是介導(dǎo)介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白。目前細(xì)胞焦亡在腫瘤細(xì)胞中的作用和相關(guān)機(jī)制還不清楚。

食管鱗癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，晚期病人手術(shù)療效不理想。放化療仍是目前中晚期病人的主要治療方法。暨南大學(xué)張灝教授課題組在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以誘導(dǎo)食管癌的細(xì)胞焦亡。盡管目前二甲雙胍抗腫瘤的研究較多，但其抗腫瘤的直接作用機(jī)制尚不明確。課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起食管癌細(xì)胞焦亡的機(jī)制是通過上調(diào)非編碼RNA中的microRNA-497，microRNA-497在很多情況下是一個(gè)抑癌分子，microRNA-497可以抑制腳手架癌基因蛋白（scafford oncogenic protein）PELP1。PELP1最早被定義為共轉(zhuǎn)錄激活因子，也參與調(diào)控乳腺癌等腫瘤耐藥。課題組應(yīng)用臨床標(biāo)本和生物信息分析證明PELP1在食管癌晚期病人表達(dá)升高并和復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)。課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過microRNA-497/PELP1信號通路調(diào)控gasdermin-D介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。放化療耐受是目前腫瘤臨床和研究的難題，二甲雙胍這一殺滅腫瘤的新方式為克服放化療耐受提供新的干預(yù)策略。通過二甲雙胍或其它藥物誘導(dǎo)和調(diào)控這一靶點(diǎn)和信號通路有望為治療放化療耐藥提供新的方案。