HIV藥物有望治療阿爾茨海默病

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的研究人員發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者的大腦中，神經(jīng)元中的基因重組產(chǎn)生了數(shù)千種新的基因變體。這項(xiàng)研究**揭示了作為一種阿爾茨海默病相關(guān)基因，APP如何利用一種在HIV病毒中發(fā)現(xiàn)的相同類型的酶發(fā)生重組。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月21日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Somatic app gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons”。

利用專注于單細(xì)胞和多細(xì)胞樣本的新分析方法，這些研究人員發(fā)現(xiàn)app基因---產(chǎn)生阿爾茨海默病特征性的毒性β淀粉樣蛋白---在神經(jīng)元中產(chǎn)生新的基因變體，從而導(dǎo)致基因組鑲嵌（genomic mosaic）過程發(fā)生。這個(gè)過程需要將這些基因變體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄和重新插入到原始基因組中，從而在細(xì)胞的DNA藍(lán)圖中產(chǎn)生**的DNA序列變化。

論文通訊作者、桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所神經(jīng)科學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)高級(jí)副總裁Jerold Chun博士說，“我們使用新的方法來研究app基因，該基因會(huì)產(chǎn)生淀粉樣斑塊，這是阿爾茨海默病的一種病理標(biāo)志。發(fā)現(xiàn)基因重組既是大腦的正常過程，也是阿爾茨海默病中發(fā)生差錯(cuò)的過程?！?/span>

與來自正常大腦的樣本相比，100%的阿爾茨海默病腦樣本含有過量的不同app基因變體。在這些在阿爾茨海默病中富含的基因變體中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了11種單核苷酸變化與家族性阿爾茨海默病中的已知突變相同，其中家族性阿爾茨海默病是一種非常罕見的遺傳性的阿爾茨海默病。盡管在家族性阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)存在基因組鑲嵌，但是在最常見的阿爾茨海默病形式中也觀察到相同的app變體，進(jìn)一步將神經(jīng)元中的基因重組與這種疾病相關(guān)聯(lián)在一起。

Chun說，“這些發(fā)現(xiàn)可能從根本上改變我們對(duì)大腦和阿爾茨海默病的理解。如果我們將DNA看作是每個(gè)細(xì)胞用來說話的語言，那么我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元中，僅一個(gè)單詞就可能產(chǎn)生數(shù)千個(gè)新的之前未被認(rèn)識(shí)到的單詞。這有點(diǎn)像嵌入在我們的正常語言中的密碼，這種密碼可通過基因重組加以解碼。這種密碼存在于健康的大腦中，但是似乎在阿爾茨海默病中受到破壞?！?/span>

發(fā)現(xiàn)潛在的阿爾茨海默病治療方法

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種基因重組過程需要一種稱為逆轉(zhuǎn)錄酶的酶，這種酶與HIV用來感染細(xì)胞的酶屬于同一類型。盡管沒有醫(yī)學(xué)證據(jù)表明HIV感染或者由這種感染引起的艾滋?。ˋIDS）會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病，但是現(xiàn)有的得到美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于阻斷HIV中的逆轉(zhuǎn)錄酶的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物也可能能夠阻止這種重組過程，并可作為阿爾茨海默病的一種新療法進(jìn)行探究。他們指出服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的老年HIV感染者相對(duì)很少患上阿爾茨海默病支持了這種可能性。

Chun說，“我們的研究結(jié)果為利用治療HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療阿爾茨海默病患者進(jìn)行臨床評(píng)估提供了科學(xué)依據(jù)。這類的研究可能對(duì)高危人群也很有價(jià)值，比如患有罕見的遺傳性阿爾茨海默病的人。”

論文**作者、Chun實(shí)驗(yàn)室研究員Chun-Hsiang Lee博士補(bǔ)充道，“逆轉(zhuǎn)錄酶是一種容易出錯(cuò)的酶，這意味著它會(huì)犯很多錯(cuò)誤。這有助于解釋為什么app基因的拷貝在阿爾茨海默病中出現(xiàn)差錯(cuò)以及如何在神經(jīng)元中產(chǎn)生DNA多樣性。”

對(duì)近期的臨床試驗(yàn)挫折進(jìn)行解釋

迄今為止，淀粉樣蛋白假說（amyloid hypothesis），即大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積引起阿爾茨海默病的理論，促進(jìn)了開展阿爾茨海默病研究。然而，靶向β-淀粉樣蛋白的療法在臨床試驗(yàn)中遭遇著大量的失敗。這項(xiàng)新研究的結(jié)果為這種失敗提供了一個(gè)潛在的答案。

Chun說，“阿爾茨海默病中的數(shù)千種APP基因變體為400多項(xiàng)針對(duì)單一形式的β-淀粉樣蛋白或相關(guān)酶的臨床試驗(yàn)遭遇的失敗提供了一種可能的解釋。阿爾茨海默病中的app基因重組可能產(chǎn)生許多其他的基因毒性變化以及在之前的臨床試驗(yàn)中在治療上遺漏掉的疾病相關(guān)蛋白。對(duì)這種淀粉樣蛋白假說至關(guān)重要的app和β-淀粉樣蛋白的功能如今能夠根據(jù)我們的基因重組發(fā)現(xiàn)進(jìn)行重新評(píng)估。”

關(guān)閉一扇門同時(shí)又打開另一扇門

Chun說，“如今的發(fā)現(xiàn)是向前邁出的一步，但是還有很多是我們所不知道的。我們希望在更多的大腦中、在大腦的不同區(qū)域中和在涉及的其他重組基因中評(píng)估基因重組---在阿爾茨海默病以及其他神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中---并利用這些知識(shí)設(shè)計(jì)針對(duì)基因重組的有效療法?！?/span>

關(guān)于阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種公共衛(wèi)生危機(jī)。這種疾病的原因仍然是未知的，而且沒有有意義的治療這種疾病的方法。美國(guó)有將近600萬人患有阿爾茨海默病，而且隨著人口老齡化，這一數(shù)字預(yù)計(jì)到2060年將達(dá)到1400萬。根據(jù)美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association）的統(tǒng)計(jì)，每年醫(yī)療保健系統(tǒng)為治療阿爾茨海默病患者所花費(fèi)的金額超過25萬億美元。這種疾病也給家庭成員帶來了沉重的負(fù)擔(dān)：癡呆癥患者的照顧者指出他們存在著大量的情感、經(jīng)濟(jì)和身體方面的困難。