中科院揭示細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的命運檢查點

今年3月17日，中科院上海生化細(xì)胞所?惠利健研究員?團隊在Cell Research雜志在線發(fā)表了題為“Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening”的研究論文，深入地揭示了影響小鼠成纖維細(xì)胞向肝實質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程的重要調(diào)控因素，從分子水平拓展了人們對細(xì)胞命運轉(zhuǎn)換過程的認(rèn)識。

成體細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化目前已有不少報道，最**的例子是當(dāng)初日本科學(xué)家Yamanaka用四個轉(zhuǎn)錄因子即Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc誘導(dǎo)了成纖維細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。事實證明當(dāng)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染并過表達(dá)某一譜系特異性的轉(zhuǎn)錄因子時，會發(fā)生細(xì)胞的屬性轉(zhuǎn)換(conversion of cell identity)。同時發(fā)現(xiàn)，用原有的方法，這一屬性轉(zhuǎn)換過程的效率非常低，其中的分子機制并不清楚。

中科院生化細(xì)胞所?惠利健研究員?領(lǐng)導(dǎo)的團隊，在以往誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞的模型基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)，當(dāng)轉(zhuǎn)入肝細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子后，會導(dǎo)致大量成纖維細(xì)胞的增殖抑制及死亡。這一過程與ATM-p53途徑的活化有關(guān)。

ATM是DNA損傷過程的響應(yīng)蛋白。但細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換過程中ATM的活化是不依賴于DNA損傷的，而主要是因為染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變。一種名為Baf60b的蛋白（染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF成員）招募ATM到染色體打開區(qū)域并活化ATM-p53途徑，抑制細(xì)胞增殖和引發(fā)死亡，從而阻礙了成纖維細(xì)胞向肝臟細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。如果抑制掉 ATM-p53途徑或使Baf60b沉默，則成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞的克隆效率顯著提高。

該成果揭示出新的細(xì)胞屬性檢查點機制，為提高終末細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的效率指引了方向。