闡明卵巢癌對(duì)新型靶向性療法產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)威斯達(dá)研究所的科學(xué)家們通過(guò)研究揭開(kāi)了攜帶ARID1A基因突變的卵巢癌對(duì)EZH2抑制劑產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制，研究結(jié)果表明，抑制細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)子BCL2或能有效避免或預(yù)防卵巢癌療法的耐藥性。

ARID1A基因的突變?cè)谕该骷?xì)胞卵巢癌中非常頻繁，而且其也是誘發(fā)癌癥惡性進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)子，此前研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A突變的卵巢癌對(duì)EZH2的抑制非常敏感，EZH2是一種特殊酶類，其能促進(jìn)DNA壓縮，也就是說(shuō)，EZH2抑制劑的使用或許能作為治療卵巢透明細(xì)胞癌（ovarian clear cell carcinoma）的潛在靶向療法。

研究者Rugang Zhang博士說(shuō)道，對(duì)靶向癌癥療法的獲得性耐藥性為研究者帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，而且也限制了很多療法的可用性，因此如今研究人員就需要闡明癌癥耐藥性發(fā)生背后的分子機(jī)制，以便能夠設(shè)計(jì)出新型療法來(lái)避免癌癥發(fā)生。這項(xiàng)研究中，研究人員在ARID1A突變癌癥的背景下**闡明了癌癥對(duì)EZH2抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。

研究者發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞SWI/SNF蛋白復(fù)合體（ARID1A是其中的組分）中特殊的分子開(kāi)關(guān)或許會(huì)對(duì)EZH2藥理學(xué)抑制產(chǎn)生耐藥性，因?yàn)镾WI/SNF復(fù)合體能夠改變?nèi)旧|(zhì)并且調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，這種開(kāi)關(guān)會(huì)誘發(fā)一系列基因表達(dá)發(fā)生改變，同時(shí)還會(huì)激活一些促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存的特殊因子。與這種開(kāi)關(guān)相關(guān)的兩種蛋白：SMARCA2和SMARCA4，在復(fù)合體中會(huì)發(fā)揮相似的功能，但并不會(huì)同時(shí)發(fā)揮作用，其就好像輪班的工人一樣，在特定時(shí)間段內(nèi)發(fā)揮作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，SMARCA4在卵巢癌細(xì)胞中被激活時(shí)，SMARCA2就會(huì)承擔(dān)起在EZH2抑制劑耐藥細(xì)胞中的工作，因此，正常情況下被SMARCA4抑制的多個(gè)基因就會(huì)高水平表達(dá)，并且通過(guò)抑制程序性細(xì)胞死亡來(lái)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生存，而這些基因中最相關(guān)的就是BCL2。

研究者指出，BCL2的小分子抑制劑能夠在體外殺滅對(duì)EZH2耐藥性的卵巢癌細(xì)胞，從而腫瘤萎縮，明顯改善腫瘤小鼠的生存期。最后研究者Zhang說(shuō)道，這項(xiàng)研究中我們發(fā)現(xiàn)了一種逆轉(zhuǎn)卵巢透明細(xì)胞癌對(duì)EZH2抑制劑產(chǎn)生耐藥性的潛在治療性策略；未來(lái)我們或許會(huì)將BCL2抑制劑和EZH2抑制劑相結(jié)合來(lái)抑制耐藥性的發(fā)生。