新研究鑒定出混合表型急性白血病的細(xì)胞起源和特征性突變

混合表型急性白血?。╩ixed phenotype acute leukemia, MPAL）是急性白血病的一種高危亞型。據(jù)估計，在美國每年確診的大約3500例兒童急性白血病病例中，MPAL大約占3%。MPAL也會發(fā)生在成年人身上。對MPAL的治療是非常復(fù)雜的，這是因為它具有急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的特征。這些有助于確定治療方法的特征有時會隨著時間的推移或治療的開展發(fā)生變化，而且在某些情況下，這些變化足以將MPAL診斷為AML，反之亦然。

ALL和AML有非常不同的治療方法。但是MPAL具有ALL和AML的特征，因此如何**地治療MPAL患者一直在給全世界的白血病學(xué)術(shù)界帶來挑戰(zhàn)，而且MPAL患者的長期存活率很低。年輕的MPAL患者的長期存活率為47％～75％，而年輕的ALL患者為90％以上，AML患者為65％～75％。

在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員對MPAL進行有史以來很可能是最為全面的基因組分析。他們采用下一代測序技術(shù)---包括全基因組測序、全外顯子組測序和RNA測序---對來自兒童MPAL患者的115種白血病樣品進行分析。通過這樣做，他們鑒定出兩種常見的MPAL亞型--- T/M（T/myeloid）MPAL和B/M（B/myeloid）MPAL的細(xì)胞起源以及與兩種MPAL亞型相關(guān)的突變。他們也報道了一些MPAL患者可能從現(xiàn)有靶向療法---包括靶向酪氨酸激酶FLT3的抑制劑---中獲益的證據(jù)。FLT3促進白血病細(xì)胞生長。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月12日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia”。

這些研究人員還證實這些突變存在于發(fā)育上“未成熟”的血細(xì)胞---包括產(chǎn)生所有其他血細(xì)胞類型的造血干細(xì)胞---中。 這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋MPAL的一種無法解釋的特征，即為何MPAL白血病細(xì)胞具有骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的特征。相反，ALL和AML涉及單一類型的骨髓細(xì)胞或淋巴細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)提示著MPAL的奠基者突變（founding mutation）發(fā)生在血細(xì)胞發(fā)育的早期，在某些情況下發(fā)生在造血干細(xì)胞中，從而導(dǎo)致具有骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞特征的急性白血病產(chǎn)生。

這些研究人員利用單細(xì)胞測序技術(shù)追蹤了T/M MPAL亞型患者和B/M MPAL亞型患者中的造血干細(xì)胞發(fā)生的突變。這些患者具有不同的遺傳變化。

更廣泛地說，這項研究從癌癥遺傳學(xué)角度上增加了新的證據(jù)來支持血液系統(tǒng)發(fā)育模型，在這種模型中，發(fā)育中的血細(xì)胞（祖細(xì)胞）的命運在發(fā)育過程中要比之前認(rèn)識到的更晚地被確定著。

這些研究結(jié)果為了解這種疾病提供一次飛躍，并且為設(shè)計臨床試驗以便開發(fā)更有效的MPAL療法提供一種遺傳學(xué)上的框架。

這項新的研究鑒定出T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在基因WT1和ZNF384中發(fā)生特征性的突變。

科學(xué)家們之前已鑒定出4種MPAL亞型，但是在這項研究之前，T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型的遺傳基礎(chǔ)是一個謎。

在這項新的研究中，這些研究人員證實T/M MPAL亞型和B/M MPAL亞型在遺傳上是不同的，但是其他的白血病亞型存在著一定的類似性。

比如，WT1是T/M MPAL亞型中最為頻繁地發(fā)生突變的轉(zhuǎn)錄因子基因。WT1通常也在一種被稱為早期T細(xì)胞前體ALL（early T-cell precursor ALL）的ALL亞型中發(fā)生突變。通過開展仔細(xì)的研究，這些研究人員發(fā)現(xiàn)早期T細(xì)胞前體ALL和T/M MPAL亞型具有其他的分子相似性，從而可能從類似的療法（包括靶向細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的療法）中受益。

相反，48％的B/M MPAL亞型病例發(fā)生基因ZNF384（編碼一種轉(zhuǎn)錄因子）重排。在急性B 淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）病例中也報道了這種基因重排。當(dāng)這些研究人員從分子角度仔細(xì)研究了發(fā)生基因ZNF384重排的B-ALL和B/M MPAL亞型病例時，他們發(fā)現(xiàn)這些疾病是難以區(qū)分的。

這在生物學(xué)上和臨床上都是比較重要的。這些研究結(jié)果提示著基因ZNF384重排確定著一種獨特的白血病亞型，而且這種基因重排應(yīng)當(dāng)被用來指導(dǎo)治療。