揭示RNA中調(diào)節(jié)蛋白表達的隱藏信號

科學家們早就知道RNA會編碼表達蛋白的指令。組成RNA的構(gòu)成單元（building block）---堿基A、U、C和G---形成了細胞中蛋白制造復合物（protein-making machinery）的藍圖。為了表達蛋白，這種復合物結(jié)合到RNA的一端上，然后沿著RNA掃描，直到它到達AUG密碼子，它是開始將遺傳密碼翻譯成蛋白的信號。

在掃描RNA中的**個AUG密碼子期間，這種蛋白制造復合物經(jīng)常遇到與AUG僅相差一個堿基的位點（比如AUA）。有時，蛋白合成從這些替代的起始位點開始。然而，這種蛋白制造復合物如何選擇哪個替代位點來加以使用一直是個謎。

在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學等研究機構(gòu)的研究人員描述了這種蛋白制造復合物如何選擇哪些替代性起始位點來啟動蛋白合成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月5日的Nature期刊上，論文標題為“The helicase Ded1p controls use of near-cognate translation initiation codons in 5' UTRs”。

論文通信作者、凱斯西儲大學醫(yī)學院RNA分子生物學中心教授Eckhard Jankowsky博士說，“我們發(fā)現(xiàn)了一種機制，它能夠解釋在傳統(tǒng)上被認為是非翻譯的區(qū)域發(fā)生的翻譯事件和在非傳統(tǒng)的起始位點啟動的翻譯事件中，替代性起始位點是如何被選擇的。在過去幾年中，很明顯地，在這些區(qū)域發(fā)生的翻譯是比較普遍的，但是人們對如何從數(shù)百萬個可能的起始位點中選擇起始位點知之甚少。”

在這項新的研究中，Jankowsky團隊使用了一個被稱作Ded1p的酶，它是這種蛋白制造復合物的一部分。人Ded1p發(fā)生的突變與腫瘤和認知障礙有關(guān)。病毒經(jīng)常靶向這個關(guān)鍵的酶來破壞細胞內(nèi)部的蛋白合成。

Jankowsky團隊培育出具有缺陷性的Ded1p的酵母細胞。對用于蛋白合成的替代起始位點（如AUA或AAG）的使用在這些細胞中顯著增加。然而，這些細胞僅使用一小部分可能的替代位點。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些細胞選擇的替代起始位點緊鄰RNA自我折疊的區(qū)域。Ded1p是一種RNA解旋酶---一種讓折疊的RNA結(jié)構(gòu)去折疊的酶，但是如果它存在缺陷的話，那么它就不能夠做到這一點。如果RNA保持折疊狀態(tài)，這種蛋白制造復合物對RNA折疊結(jié)構(gòu)的掃描就會停止，這會導致從附近的替代位點合成蛋白。Jankowsky說，“我們的發(fā)現(xiàn)揭示出一種涉及RNA折疊結(jié)構(gòu)和解旋酶的簡單機制。如果一個替代性起始位點接近于RNA折疊結(jié)構(gòu)，那么它將被用于開啟蛋白合成。因此，RNA折疊結(jié)構(gòu)和替代性起始位點一起是從非傳統(tǒng)位點開始蛋白合成的信號。”

鑒于Ded1p存在于所有的有機體中，因此這些研究結(jié)果可能是普遍適用的。從替代性翻譯起始位點開始的蛋白合成通常會影響在RNA中的AUG密碼子之后編碼的主要蛋白的表達，因而這決定著細胞內(nèi)的蛋白平衡。