CDK6成癌癥治療“燙手山芋” 高低表達(dá)均促癌

眾所周知，腫瘤的形成是一個多步驟過程，在腫瘤發(fā)生過程中細(xì)胞會獲得基因和表觀遺傳方面的改變，最終達(dá)到完全轉(zhuǎn)化的狀態(tài)。細(xì)胞周期激酶CDK6在過去幾年里面獲得大量關(guān)注，其不僅是一個細(xì)胞周期依賴性激酶，也是一個轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其功能特性區(qū)別于同家族的CDK4。CDK6能夠調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)，并且一些研究發(fā)現(xiàn)該分子能夠促進(jìn)AML和ALL等惡性血液疾病的發(fā)生，同時對于造血干細(xì)胞和白血病干細(xì)胞的自我維持也非常重要。

最近來自維也納的研究人員報道稱CDK6能夠拮抗p53誘導(dǎo)的應(yīng)答。之前曾有研究發(fā)現(xiàn)CDK6的高表達(dá)和低表達(dá)都與不良的預(yù)后結(jié)果有關(guān)，但其中的原因一直沒有得到揭示。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CDK6在一些特異性階段通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄應(yīng)答促進(jìn)腫瘤形成。在腫瘤發(fā)生的早期階段，CDK6激酶通過誘導(dǎo)一個復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄程序阻止p53在造血細(xì)胞中發(fā)揮作用。而缺少了CDK6激酶功能的細(xì)胞則需要TP53突變的出現(xiàn)來達(dá)到完全轉(zhuǎn)化的永生狀態(tài)。

研究人員發(fā)現(xiàn)CDK6能夠結(jié)合許多基因的啟動子，其中包括p53的拮抗分子Prmt5，Ppm1d和Mdm4。研究人員表示這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)與也在病人中得到印證：表達(dá)低水平CDK6的腫瘤發(fā)生TP53突變的頻率比預(yù)期更高。該研究發(fā)現(xiàn)CDK6能夠促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展拮抗應(yīng)激應(yīng)答，影響p53和RB的作用。特異性抑制CDK6激酶活性會導(dǎo)致細(xì)胞更容易發(fā)生p53誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，同時也會刺激癌變前細(xì)胞中p53突變克隆的生長。