揭示導(dǎo)致食肉病的細(xì)菌劫持神經(jīng)元避免遭受免疫摧毀機(jī)制

導(dǎo)致普通的鏈球菌性喉炎的病原菌獲得不好的名聲主要是因?yàn)樗鼘?dǎo)致的令人痛苦的扁桃體腫大和曠課，但這種狡猾的病原菌有一個(gè)鮮為人知的更加陰暗的一面。

這種被稱(chēng)為化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的細(xì)菌也是導(dǎo)致嚴(yán)重的食肉?。╢lesh-eating disease）的主要原因。食肉病也被稱(chēng)作壞死性筋膜炎（necrotizing fasciitis），在美國(guó)每年多達(dá)1200人患上這種疾病，全世界有200000人患上這種疾病。雖然比較罕見(jiàn)，但是這種感染深入皮膚下層，并進(jìn)入結(jié)締組織和肌肉中，難以迅速診斷和治療，而且能夠迅速致命。那么，是什么促使這種細(xì)菌阻止人體的免疫防御并造成如此巨大的組織損傷？

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員以小鼠為研究對(duì)象，對(duì)化膿性鏈球菌使用的策略提供了有趣的見(jiàn)解，并指出了幾種遏制它的新方法。他們指出為了確保存活下來(lái)，這種細(xì)菌劫持神經(jīng)元并利用在損傷或感染期間神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間發(fā)生的正常通信。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月10日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection”。論文通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)助理教書(shū)Isaac Chiu博士。

這項(xiàng)研究還提出了兩種不同的涉及神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法來(lái)避免疾病并治療小鼠中的這些感染。 如果也在大型動(dòng)物和人類(lèi)中成功地得到證實(shí)，那么這些方法可用于阻止這種細(xì)菌的危險(xiǎn)性遷移，防止廣泛感染并阻止疾病進(jìn)展。

當(dāng)身體受傷時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)開(kāi)始起作用。神經(jīng)元發(fā)送兩個(gè)單獨(dú)的信號(hào)。其中的一個(gè)信號(hào)進(jìn)入大腦，告訴它哪里出現(xiàn)差錯(cuò)，從而觸發(fā)疼痛感。另一個(gè)信號(hào)進(jìn)入免疫系統(tǒng)，告訴它遠(yuǎn)離。這個(gè)“遠(yuǎn)離”信號(hào)起著重要的保護(hù)作用。在組織損傷或外傷的情況下，過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)當(dāng)調(diào)動(dòng)一群抵抗疾病的細(xì)胞時(shí)會(huì)對(duì)健康組織造成嚴(yán)重的附帶損傷。為了阻止這種免疫混亂，神經(jīng)元能夠發(fā)送化學(xué)信號(hào)告訴免疫系統(tǒng)制止它的攻擊性細(xì)胞。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致食肉病的這種細(xì)菌正是利用這兩個(gè)系統(tǒng)之間交談的一個(gè)正常部分來(lái)避免免疫破壞。

在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，這些研究人員的首要任務(wù)是構(gòu)建人類(lèi)疾病的高保真度動(dòng)物模型。為此，Chiu及其同事們給小鼠注射了來(lái)自遭受侵襲性鏈球菌感染的患者（包括壞死性筋膜炎患者）的細(xì)菌菌株。

最初的一組實(shí)驗(yàn)鑒定出細(xì)菌毒素鏈球菌溶血素S（streptolysin S）---已知當(dāng)被鏈球菌分泌時(shí)，它能夠殺死紅細(xì)胞---是引發(fā)疼痛和隨之而來(lái)的神經(jīng)元內(nèi)部的免疫沉默級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵催化劑。事實(shí)上，遭受經(jīng)過(guò)遺傳修飾后缺乏這種毒素的鏈球菌感染的小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出因感染出現(xiàn)疼痛的跡象，也沒(méi)有發(fā)展成侵襲性疾病。當(dāng)遭受經(jīng)過(guò)重新基因改造產(chǎn)生這種毒素的鏈球菌再次感染時(shí)，這些小鼠患上全面的疾病。當(dāng)這些研究人員給小鼠注射一種中和抗體來(lái)滅活鏈球菌溶血素S時(shí)，這些小鼠表現(xiàn)出較少的指示疼痛的癥狀，這表明這種毒素確實(shí)是疼痛的關(guān)鍵觸發(fā)物。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明一旦與神經(jīng)元接觸，鏈球菌溶血素S促使它們向大腦發(fā)出疼痛信號(hào)，提醒它哪里發(fā)生差錯(cuò)，與此同時(shí)誘導(dǎo)它們釋放一種神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，即神經(jīng)遞質(zhì)CGRP（calcitonin gene-related peptide, 降鈣素基因相關(guān)肽）來(lái)抑制免疫系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)表明CGRP以?xún)煞N方式積極干擾身體的免疫防御。首先，它阻礙了身體將稱(chēng)為嗜中性粒細(xì)胞的抗疾病免疫細(xì)胞召喚到感染部位的能力。其次，它阻止任何成功地進(jìn)入感染中心的嗜中性粒細(xì)胞釋放產(chǎn)生類(lèi)似漂白劑的殺菌物質(zhì)的酶。

Chiu說(shuō)：“實(shí)際上，這種神經(jīng)信號(hào)讓正常情形下召喚身體中的抵抗感染的免疫細(xì)胞來(lái)阻止感染的警報(bào)系統(tǒng)不發(fā)出警報(bào)。”

Chiu說(shuō)，對(duì)于清潔的未受感染的傷口，這恰恰是阻止由過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)引起的破壞組織的炎癥所需的正確反應(yīng)。然而，在這種情況下，它允許鏈球菌不受阻礙地進(jìn)行組織破壞性的遷移。

這些研究人員說(shuō)，在感染部位缺乏誘導(dǎo)炎癥的嗜中性粒細(xì)胞可能解釋了為什么在壞死性筋膜炎的早期階段，患者往往經(jīng)歷強(qiáng)烈的疼痛，但沒(méi)有發(fā)生當(dāng)吞噬細(xì)菌的嗜中性粒細(xì)胞涌向傷口時(shí)產(chǎn)生的嚴(yán)重腫脹、發(fā)紅和整體炎癥。

為了證實(shí)神經(jīng)元是實(shí)際的作用靶標(biāo)，這些研究人員使用化學(xué)方法和基因方法沉默了一部分小鼠的疼痛纖維。當(dāng)遭受這種致病細(xì)感染時(shí)，這些小鼠比具有完整神經(jīng)元的小鼠更好地控制它們的感染。

接下來(lái)，這些研究人員將一種神經(jīng)阻斷物質(zhì)---肉毒桿菌神經(jīng)毒素A（botulinum neurotoxin A）---注射到一組小鼠體內(nèi)。

在進(jìn)行這種神經(jīng)阻斷物質(zhì)注射一周后，這些小鼠被這種致病菌感染。與未接受這種神經(jīng)阻斷物質(zhì)注射的小鼠相比，這些經(jīng)過(guò)這種預(yù)處理的小鼠僅產(chǎn)生極小的傷口，從未進(jìn)展為全面的疾病。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員不是在感染之前而是在感染之后立即進(jìn)行肉毒桿菌注射。再次，這種神經(jīng)阻斷注射控制感染的擴(kuò)散，僅導(dǎo)致小的局部病變。第三組小鼠在感染兩天后（它們已產(chǎn)生傷口）接受神經(jīng)阻斷注射。這種注射本質(zhì)上阻止了感染，避免了肌肉和軟組織遭受進(jìn)一步損傷。

在最后一組實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員利用一種可注射的或可吞服的CGRP阻斷分子治療小鼠來(lái)阻斷CGRP的免疫抑制活性。這種治療使得免疫細(xì)胞不理會(huì)神經(jīng)元發(fā)出的“遠(yuǎn)離”信號(hào)，從而成功地阻止遭受這種致病菌感染的小鼠發(fā)生壞死性筋膜炎擴(kuò)散。

肉毒桿菌注射已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于各種化妝品和治療用途，包括治療偏頭痛。CGRP阻斷劑正在申請(qǐng)F(tuán)DA批準(zhǔn)用于偏頭痛治療。

這些研究結(jié)果表明注射型神經(jīng)阻斷物質(zhì)和抗體或其他的針對(duì)CGRP的藥物有望治療壞死性筋膜炎。

Chiu說(shuō)，“我們的研究結(jié)果提供了一個(gè)突出的例子，說(shuō)明神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)是如何緊密交織在一起的，以及在遭受感染時(shí)，它們之間的相互作用是如何復(fù)雜化的。我們的研究還強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)一個(gè)系統(tǒng)來(lái)影響另一個(gè)系統(tǒng)作為一種抵抗感染方法的治療潛力?！?/span>