新方法有望讓缺乏p53的腫瘤餓死

癌細(xì)胞的一種主要特征是它們能夠適應(yīng)應(yīng)激條件，比如營養(yǎng)缺乏。快速增長的腫瘤細(xì)胞為了生存和增殖必須爭奪周圍環(huán)境中不斷減少的營養(yǎng)物供應(yīng)。靶向這些適應(yīng)性機制代表著一種有前景的癌癥治療方法。

在一項新的研究中，來自美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種替代性的代謝通路可能被癌細(xì)胞用來在營養(yǎng)缺乏的條件下存活下來。他們報道屬于PI5P4K酶家族的兩種蛋白---PI5P4Kα和PI5P4Kβ---對自噬過程是至關(guān)重要的。根據(jù)他們的說法，靶向這些蛋白來破壞癌細(xì)胞中的自噬過程是一種激動人心的治療策略，有可能讓毒性降至最低。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月3日的Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy”。

論文共同通信作者、桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所癌癥代謝與信號網(wǎng)絡(luò)項目助理教授Brooke Emerling博士說，“自從20年前Lewis Cantley實驗室發(fā)現(xiàn)這些酶以來，這種替代性途徑的重要性一直不為人所知。我們的研究鑒定出自噬過程中的一個新的調(diào)控步驟，并揭示了PI5P4K抑制劑的抗癌潛力。”

在應(yīng)激中生存下來

缺乏營養(yǎng)的細(xì)胞能夠通過降解和回收不必要的或功能失調(diào)的細(xì)胞組分來維持足夠的能量水平。這種稱為自噬（autophagy）的生存機制也在諸如發(fā)育和衰老之類的各種過程中起著關(guān)鍵作用，并且經(jīng)常在包括神經(jīng)退行性疾病、骨骼肌肌病、心臟病、肝病和癌癥在內(nèi)的各種疾病中受到干擾。

在自噬過程中，細(xì)胞組分（如異常分子或受損的細(xì)胞器）首先被包裹在稱為自噬體的囊泡內(nèi)。這些囊泡隨后與稱為溶酶體---含有降解多種分子的酶---的細(xì)胞器融合在一起。即便嚴(yán)格控制自噬是生存的關(guān)鍵，但是人們對調(diào)節(jié)這個重要過程的信號分子的了解仍然相對較少。

在這項新研究中，Emerling和美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Lewis Cantley博士發(fā)現(xiàn)PI5P4K酶家族---它們的功能在之前是未知的---在代謝應(yīng)激期間的自噬過程中起著關(guān)鍵作用。在禁食期間，剔除小鼠肝臟中編碼這個通路中的兩種最有活性的酶的基因Pip4k2a和Pip4k2b會導(dǎo)致脂滴和自噬囊泡堆積。當(dāng)營養(yǎng)缺乏時，類似的變化也在缺乏PI5P4K直向同源物的線蟲中觀察到。

進(jìn)一步的實驗揭示出是什么導(dǎo)致這些自噬缺陷。缺乏Pip4k2a、Pip4k2b和腫瘤抑制蛋白p53的細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏時顯示出自噬體不能夠成功地與溶酶體融合在一起的證據(jù)。除了關(guān)鍵的細(xì)胞代謝物（包括乙酰輔酶A）之外，這種損害降低谷胱甘肽和氨基酸等營養(yǎng)物的供應(yīng)。Emerling說，“綜合起來，這些發(fā)現(xiàn)揭示出一種新的進(jìn)化上保守的通路，該通路可增強多細(xì)胞生物在食物缺乏期間消化脂肪和在饑餓中生存下來的能力?！?/span>

讓腫瘤挨餓

2013年，在一項發(fā)表在Cell期刊上的研究（Cell, 7 November 2013, doi:10.1016/j.cell.2013.09.057）中，Emerling和Cantley已發(fā)現(xiàn)一部分乳腺癌細(xì)胞表達(dá)高水平的PI5P4Kα和PI5P4Kβ。他們也已證實這些酶是缺乏p53的乳腺癌細(xì)胞生長所必不可少的。此外，缺乏Pip4k2a和Pip4k2b會顯著降低腫瘤形成和增加缺乏p53的小鼠的無瘤生存期。但是在當(dāng)時，仍不清楚的是PI5P4K如何促進(jìn)缺乏p53的癌細(xì)胞生長。

這項新研究揭示了這個問題，表明這些酶增強癌細(xì)胞適應(yīng)腫瘤微環(huán)境中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)缺乏的能力?？偟膩碚f，這些研究提示著PI5P4K抑制劑可能通過干擾自噬來有效地治療p53發(fā)生突變的癌癥。

然而，還需開展進(jìn)一步的研究來分析PI5P4K的獨特作用和它們與p53在腫瘤代謝中的關(guān)系。 Emerling實驗室如今專注于確定PI5P4K酶在缺乏p53的癌癥---特別是三陰性乳腺癌因缺乏有效的靶向治療而具有與較差的預(yù)后---中的作用。

Emerling說，“鑒于p53突變在人類癌癥中的發(fā)生頻率比較高以及很難利用藥物直接靶向p53，我們的研究結(jié)果為開發(fā)成功地用于治療發(fā)生p53突變的癌癥的PI5P4K抑制劑提供了重要信息。這些酶具有極高的藥物可靶向性，因此，利用新的化合物靶向它們可能是一種有效地治療癌癥和其他的自噬相關(guān)疾病的方法的想法是激動人心的。”