糖尿病治療更加有效的方法

對(duì)現(xiàn)有的糖尿病治療進(jìn)行微小的改變可以改變它們與細(xì)胞的相互作用，并有可能使藥物更有效。

這一發(fā)現(xiàn)來(lái)自于人類(lèi)細(xì)胞和老鼠的早期研究，研究人員調(diào)整了現(xiàn)有治療2型糖尿病的結(jié)構(gòu)。

這一調(diào)整使倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員得以侵入“血液系統(tǒng)”，使藥物進(jìn)出細(xì)胞。這增加了藥物的有效性，并導(dǎo)致更多的胰島素被釋放。

該團(tuán)隊(duì)包括一些國(guó)際機(jī)構(gòu)，他們說(shuō)，類(lèi)似的方法已經(jīng)被應(yīng)用于開(kāi)發(fā)其他現(xiàn)有藥物的更有效的版本，包括疼痛治療。這項(xiàng)技術(shù)還可能減少藥物副作用的數(shù)量。

2型糖尿病患者無(wú)法有效控制血糖水平。最常用的藥物叫做二甲雙胍，但如果這種藥物不起作用，或者引發(fā)副作用，患者通常會(huì)服用其他藥物。其中包括一種叫做“腸促胰島素”的藥物，它可以刺激胰腺中特定細(xì)胞的胰島素釋放，稱為beta細(xì)胞。

在最新的研究中，研究人員將注意力集中在這些化合物中的一種，一種叫做exenatide的藥物，患者每天或每周注射兩次，這取決于配方。這種化合物通過(guò)結(jié)合和激活一種叫做GLP-1受體的對(duì)接點(diǎn)，在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，刺激細(xì)胞釋放胰島素。

在本周發(fā)表在“自然通訊”雜志上的一篇論文中，研究人員解釋了如何切換艾塞那肽的一些構(gòu)建塊可以產(chǎn)生具有略微不同性質(zhì)的新化合物，改變它們與GLP-1受體相互作用并使藥物更有效。

正常情況下，當(dāng)GLP-1受體被激活時(shí)——比如像exenatide這樣的化合物與它們結(jié)合，它們會(huì)從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)部，在那里它們要么被降解，要么被循環(huán)利用，即它們重新加入細(xì)胞膜，準(zhǔn)備重新啟動(dòng)整個(gè)過(guò)程。這一過(guò)程被稱為受體販運(yùn)，它對(duì)藥物的作用和副作用的程度有很大的影響。

“在正常情況下，我們可能不希望細(xì)胞繼續(xù)被激活，所以這些受體被內(nèi)部化了，不再能夠在細(xì)胞外自然發(fā)生GLP-1，”來(lái)自帝國(guó)理工大學(xué)Bloom實(shí)驗(yàn)室的本·瓊斯博士解釋道，他也是這項(xiàng)研究的**作者。“然而，當(dāng)你有一種疾病，我們可以從不斷刺激的受體中獲益，那么避免這種內(nèi)在化過(guò)程可能是一種優(yōu)勢(shì)?！?/span>

研究小組發(fā)現(xiàn)其中一種名為“exendin-phe1”的化合物改變了GLP-1受體的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。在實(shí)驗(yàn)室的人體細(xì)胞試驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)他們的化合物降低了受體離開(kāi)細(xì)胞膜的程度，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面有更多的受體與藥物結(jié)合。

通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的治療，大約90%的GLP-1受體將從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，只有大約10%的受體被循環(huán)利用。然而，在新的化合物中，只有30%的受體進(jìn)入細(xì)胞，其中大部分被回收，回到細(xì)胞膜。

在小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然他們的新的化合物增加了胰島素的分泌，從動(dòng)物的胰腺β細(xì)胞，它似乎沒(méi)有增加GLP-1受體身體其它部位的影響——即glp - 1在大腦受體，與惡心。

瓊斯博士解釋說(shuō)：“我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種基于受體販運(yùn)的新機(jī)制，來(lái)開(kāi)發(fā)一種對(duì)2型糖尿病更有效的藥物，而這種藥物似乎不會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)?！薄叭绻@種療法能讓它進(jìn)入市場(chǎng)，那么它的優(yōu)勢(shì)在于，與現(xiàn)有治療相比，它可以更有效地治療糖尿病，而且這種額外的療效不會(huì)伴隨著更大的惡心和其他副作用。”

根據(jù)研究人員的說(shuō)法，調(diào)整藥物以影響受體的販運(yùn)，可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)現(xiàn)有治療方法的改進(jìn)。例如，嗎啡可以通過(guò)瞄準(zhǔn)體內(nèi)的阿片受體來(lái)緩解疼痛，但它會(huì)產(chǎn)生一些非靶向性的影響，包括便秘和其他胃腸道效應(yīng)，以及抑制呼吸系統(tǒng)。

通過(guò)改變阿片類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)來(lái)改變受體的“偏置”(一種與人口販賣(mài)有關(guān)的現(xiàn)象)，研究人員在維持藥物的止痛特性的同時(shí)，能夠減少這些影響。

帝國(guó)團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃與健康的人類(lèi)志愿者進(jìn)行一項(xiàng)小規(guī)模的研究，以進(jìn)一步探索受體販運(yùn)的機(jī)制及其如何使用，預(yù)計(jì)將在未來(lái)幾個(gè)月開(kāi)始。

Alejandra Tomas博士是蓋伊·拉特教授的研究小組的講師，也是這項(xiàng)研究的資深作者，他說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)藥物分子進(jìn)行微小的改變可以顯著改變受體的轉(zhuǎn)運(yùn)。最終，我們有興趣使用這些化合物作為工具來(lái)嘗試和理解受體生物學(xué)，并在未來(lái)生成更有效的藥物。