利用患者特異性的干細胞培育出類似于成年人的心肌組織

培養(yǎng)出與在行為上類似于天然心肌的人體心臟組織會引發(fā)生物醫(yī)學研究變革，這會使得人們能夠在完全控制的條件下研究人體生理學和構建心臟病模型。盡管如今的科學家們能夠通過利用從我們?nèi)魏我粋€人身體獲得的小量血液樣本衍生的干細胞來培養(yǎng)許多組織（包括心?。?，但是當前的生物工程組織未能顯示成年人心臟功能的一些最為重要的特征。人們在此之前還不能夠在體外培養(yǎng)出因足夠成熟而可用于醫(yī)學研究的心肌。

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學的研究人員開發(fā)出一種全新的方法：在僅持續(xù)四周的生物反應器培養(yǎng)下利用血液衍生的人誘導性多能干細胞（iPSC）培育出類似成年人的人心肌組織。他們將通常需要9個月的發(fā)育時間壓縮到比任何其他團隊更快地更完整地經(jīng)歷心臟成熟。他們的方法是利用源自ipsC的能夠自發(fā)性跳動但仍然具有很大發(fā)育可塑性的早期心肌細胞形成人心臟組織，并且在形成過程中，先將這些心肌細胞包裹在水凝膠中，隨后讓這些包裹在水凝膠中的細胞經(jīng)歷越來越強的物理調(diào)節(jié)。相關研究結果發(fā)表在2018年4月12日的Nature期刊上，論文標題為“Advanced maturation of human cardiac tissue grown from pluripotent stem cells”。論文通信作者為哥倫比亞大學的Gordana Vunjak-Novakovic教授。

在這種方法中，這些研究人員將這些心肌細胞和支持細胞包裹纖維蛋白凝膠溶液中，從而在兩個彈性支柱周圍形成初始的組織結構。他們在一種多腔室平臺中培養(yǎng)這些組織。在這種平臺中，他們利用電起搏迫使這種生物工程心肌收縮和在負載下工作，這正是在人體中的健康心肌發(fā)生的情形。

除了環(huán)境控制以及添加物理和分子調(diào)控因子之外，這種平臺還能夠?qū)@種生物工程心肌的多種功能特性進行光學測量。這些研究人員開發(fā)出測量它的收縮頻率、收縮幅度、收縮力和鈣信號傳播以及其他的重要組織特性和對藥物作出反應的方法和軟件。

這項研究的另一個重大進展是這些研究人員通過每天一點點地增加電誘發(fā)收縮的頻率，施加一種特殊的機電調(diào)節(jié)，但不是施加發(fā)育中的胎兒心臟內(nèi)存在的柔和的機械拉伸。這種機電調(diào)節(jié)迫使這些體外培養(yǎng)的心肌每天都比過去的一天更加努力地工作。他們的目標就是觀察通過逐漸地適應增加的負載和讓這種生物工程心臟組織經(jīng)歷從胎兒到出生后的過渡，它是否會像天然心臟那樣作出反應。

這種方法起作用了。這些研究人員看到了各個層面的全面變化，從而導致了心臟組織的結構、代謝和功能取得快速的和史無前例的成熟。在僅僅四周的體外培養(yǎng)中，這種組織就顯示出類似成年人的基因表達譜、顯著組裝的超微結構以及在成熟的人心肌中觀察到的許多功能特征。這些功能特征包括肌節(jié)的生理長度（細胞的收縮結構）；線粒體的生理密度（細胞的能量工廠）；橫小管的存在（至為重要的之前未被記錄的細胞膜特征，有助細胞快速地對鈣離子濃度變化作出反應和傳送信號）；切換到氧化代謝和功能性鈣處理。

這些研究人員在這項新的研究和近期的其他研究中證實他們能夠利用成熟的人心肌來再現(xiàn)一些心臟病的表型，比如心臟的病理性肥大或者與鈣通道突變相關的收縮力下降。他們將這些研究擴展到疾病模型的更廣泛的方面，以便更好地理解心臟病的機制基礎和由用來治療其他器官的藥物誘導的心臟毒性。他們的研究還可能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點并導致人們開發(fā)出新的心臟保護方法或治愈性治療方式。