新研究揭示肥胖小鼠脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的重要機(jī)制

眾所周知，肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥與代謝疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。之前的研究結(jié)果表明在高脂飲食喂養(yǎng)的情況下小鼠體內(nèi)激活的巨噬細(xì)胞會(huì)增多，其中包括CD11c陽(yáng)性的脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM），這種情況的出現(xiàn)會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗。肥胖會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞產(chǎn)生的骨髓細(xì)胞增多，Toll樣受體4（TLR4）和下游的TRIF以及MyD88介導(dǎo)的信號(hào)途徑也能夠在LPS刺激后調(diào)節(jié)類似的骨髓細(xì)胞產(chǎn)生。但是這些信號(hào)途徑在高脂飲食誘導(dǎo)的骨髓組織增生中的作用還不清楚。

最近來(lái)自美國(guó)密歇根大學(xué)的研究人員提出假設(shè)，認(rèn)為飽和脂肪酸和高脂飲食能夠通過(guò)激活造血干細(xì)胞的TLR4信號(hào)途徑影響骨髓組織增生，產(chǎn)生促炎癥的CD11c陽(yáng)性骨髓細(xì)胞促進(jìn)肥胖誘導(dǎo)的代謝疾病。他們將Tlr4敲除小鼠和野生型小鼠進(jìn)行骨髓相互移植，結(jié)果表明TLR4是高脂飲食誘導(dǎo)的骨髓組織增生和CD11c陽(yáng)性脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生所需要的重要分子。

更進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示MyD88是高脂飲食誘導(dǎo)的粒細(xì)胞單核細(xì)胞的祖細(xì)胞擴(kuò)張所需要的分子，Trif是粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的祖細(xì)胞擴(kuò)張所需要的分子。對(duì)比高脂飲食喂養(yǎng)的野生型，Tlr4敲除，Myd88敲除和Trif敲除小鼠，結(jié)果表明TLR4在CD11c陽(yáng)性脂肪組織巨噬細(xì)胞的形成方面發(fā)揮作用，而且MyD88和Trif敲除小鼠產(chǎn)生的脂肪組織巨噬細(xì)胞少于野生型小鼠。除此之外，高脂飲食誘導(dǎo)TLR4激活還會(huì)抑制巨噬細(xì)胞增殖，導(dǎo)致積累更多被招募的脂肪組織巨噬細(xì)胞。

這些結(jié)果表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中，粒細(xì)胞祖細(xì)胞和脂肪組織中的TLR4及其下游MyD88和TRIF介導(dǎo)的下游信號(hào)途徑會(huì)發(fā)生激活，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，該研究對(duì)于揭示脂肪組織中巨噬細(xì)胞的形成機(jī)制以及開(kāi)發(fā)肥胖相關(guān)代謝疾病的治療方法有一定意義。