個體化癌癥疫苗，有望改善癌癥的治療方式

癌細(xì)胞的 DNA 在不停地發(fā)生突變，與此同時，它們也會產(chǎn)生一些內(nèi)部多肽序列發(fā)生微小改變的蛋白質(zhì)。就如同我們體內(nèi)的每一個細(xì)胞都會遞呈一部分多肽給免疫系統(tǒng)來認(rèn)定它們是“自己人”，癌細(xì)胞會遞呈它們錯誤的新多肽（或新抗原），揭示它們的外來屬性或“異己分子”。在接收了這些新抗原后，免疫系統(tǒng)的樹突細(xì)胞（DGs）可以啟動強(qiáng)大的 T 細(xì)胞響應(yīng)來攻擊那些表達(dá)它們的癌細(xì)胞。

致力于癌癥研究的科研人員認(rèn)識到了這種新抗原作為疫苗靶點的潛質(zhì)，在人類臨床試驗早期以及動物模型中，他們成功鑒別并創(chuàng)造了新抗原的雞尾酒來免疫患者抗擊他們自身的癌癥。生成有效的疫苗依然是一個有挑戰(zhàn)的繁重的工作，因為疫苗所包含的新抗原經(jīng)常需要復(fù)雜的化學(xué)或物理修飾，并且，新抗原會快速的被從體內(nèi)清除，這極大的限制了他們遞呈到 DCs。

在一項最近來自于哈佛大學(xué)威斯研究所的研究中向我們描述了一種疫苗，它使用了裝載了腫瘤表達(dá)多肽的可注射支架。在小鼠模型中，這種疫苗表現(xiàn)出了消除大的腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，并產(chǎn)生了未來抗拒腫瘤的記憶力和強(qiáng)烈的協(xié)同檢查點治療。協(xié)同檢查點治療是另外一種免疫治療方法，臨床上用于重新激發(fā)癌癥患者衰弱的抗腫瘤免疫力。

“在免疫療法中使用新抗原的熱情很高，因為在個體化腫瘤治療中它們越來越可靠了。我們的材料方法能夠在單個支架上非常容易且高效地混合和匹配預(yù)測的新抗原。這種支架可以作為遞送的工具進(jìn)入現(xiàn)有的管線提供更有效的癌癥個體化治療，”研究的***威斯研究所的核心成員 David Mooney 博士表示。

該團(tuán)隊利用了他們以前開發(fā)由微孔介孔硅棒（MSR）制成的可編程生物材料，這種材料可以被注射到皮下，在那里它們可以自組裝成一個三維的支架，能夠吸引和刺激 DCs。在他們的新研究中，他們使用聚乙烯亞胺（PEI）對 MSRs 進(jìn)行了包被，這是一種聚合物此前經(jīng)常用于向細(xì)胞內(nèi)運送 DNA 和蛋白質(zhì)，被推測具有免疫刺激作用。

“這使得我們能夠有兩個收獲：它能夠準(zhǔn)備好同時吸引多種肽，不需要進(jìn)一步修飾它們的內(nèi)在屬性；在小鼠模型中，支架與多肽一起被 DCs 捕獲后，PEI 提升了 DCs 的刺激作用并隨后觸發(fā)了腫瘤介導(dǎo)的 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，”研究的**作者 Aileen Li 表示。

加入了 PEI 包被后，疫苗也包含了幫助他們吸引 DCs 并提升免疫功能的元素。與沒有 PEI 的疫苗對照，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)它們在激活 DCs 群體方面的效率確實更高，刺激它們對周圍淋巴結(jié)中 T 細(xì)胞的響應(yīng)，并驅(qū)動能能夠識別特異性腫瘤的循環(huán)性殺傷 T 細(xì)胞的產(chǎn)生。

為了提高策略的臨床潛力，這些進(jìn)展也杯轉(zhuǎn)移到與臨床更相關(guān)的腫瘤模型小鼠上，這一部分研究是由 Kai Wucherpfennig 領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊完成的，團(tuán)隊來自丹娜 - 法伯癌癥研究所的癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)部門。

首先，他們設(shè)計了一款疫苗，遞呈一個稱為 E7 的腫瘤蛋白模型，這款蛋白來自人類 HPV 病毒，可以引發(fā)宮頸癌和其它癌癥。令人印象深刻的是，單次注射疫苗就可以引發(fā)小鼠體內(nèi) HPV 腫瘤快速的完全清除，80% 的動物可以生活超過 150 天。相比之下，未經(jīng)治療的動物由于癌癥活不過 30 天，而沒有 PEI 的對照組和傳統(tǒng)形式的疫苗僅能起到一半兒的疫苗強(qiáng)度。甚至在注射 6 個月之后，具有 PEI 免疫的動物依然可以摧毀腫瘤細(xì)胞，表明他們已經(jīng)形成了對腫瘤的強(qiáng)大免疫記憶。

研究小組通過對更有攻擊性和難以治療的腫瘤模型進(jìn)行研究，更深入地模擬了潛在的未來新抗原方法?！拔覀兪褂昧?5 個最近在小鼠黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)的新抗原，與生物材料支架結(jié)合，并發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的多重注射方式相比，新方法中單次注射疫苗就可以有效地清除腫瘤轉(zhuǎn)移并提供強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，”Li 指出，“當(dāng)與免疫檢查點治療相結(jié)合時，這種方法可以廣泛地激活殺傷 T 細(xì)胞的腫瘤，這種方法產(chǎn)生了一種協(xié)同作用，使疫苗和檢查點療法的效果得到提高。不同的免疫檢查點療法目前在臨床中進(jìn)行，但它們對許多患者和腫瘤的影響仍然很弱。研究小組認(rèn)為，將它們與生物材料支持的新抗原方法相結(jié)合，可以更有效地治療許多患者?！?/span>

“這種新的基于生物材料的癌癥疫苗療法具有巨大的臨床潛力，因為通過利用讓它們顯著提高了我們攻擊腫瘤的能力?！边@是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個激動人心的下一步，”威斯研究所的創(chuàng)始主任 Donald Ingber 說。