揭示TGF-β促進(jìn)癌癥逃避免疫檢測(cè)

在很短的時(shí)間內(nèi)，癌癥免疫療法已成為一種治療諸如黑色素瘤和肺癌之類(lèi)的癌癥的有效方法。然而，迄今為止，大多數(shù)結(jié)腸腫瘤似乎并未對(duì)這類(lèi)療法作出反應(yīng)。鑒于這一觀察結(jié)果，科學(xué)家們猜測(cè)這種腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)是不可見(jiàn)的。在一項(xiàng)新的研究中，由西班牙ICREA巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB Barcelona）研究員Eduard Batlle領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)給出一種解釋?zhuān)杭に豑GF-β導(dǎo)致免疫系統(tǒng)不能看見(jiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis”。

Batlle解釋道，“針對(duì)患上最為常見(jiàn)的結(jié)腸癌亞型的患者開(kāi)展的少數(shù)免疫治療臨床試驗(yàn)并沒(méi)有獲得好的結(jié)果，而且我們不明白為何會(huì)發(fā)生這種情況?！?/span>

通過(guò)在模擬人類(lèi)結(jié)腸腫瘤的臨床前小鼠模型中抑制TGF-β的活性，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞浸潤(rùn)到這種腫瘤中并加以識(shí)別，抵抗癌癥，甚至阻止這種腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟和肺部中。此外，更重要的是，這些研究人員證實(shí)聯(lián)合使用一種TGF-β抑制劑和可用的免疫治療藥物會(huì)增強(qiáng)這種抗腫瘤作用，從而允許免疫系統(tǒng)能夠高效地消除業(yè)已建立的轉(zhuǎn)移瘤，不然，這種轉(zhuǎn)移瘤會(huì)在數(shù)周內(nèi)殺死患者。

論文**作者、博士后研究員Daniele Tauriello誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生在晚期人類(lèi)結(jié)腸腫瘤中存在的四種最為常見(jiàn)的突變。他說(shuō)，“構(gòu)建這種動(dòng)物模型花了我們4年的時(shí)間，但我們做得恰到好處?！?/span>

在證實(shí)這種小鼠腫瘤與這種人類(lèi)腫瘤存在相似性之后，他們建立一種腫瘤類(lèi)器官（三維微型腫瘤）生物庫(kù)，并將它們以一種受控的方式移植到具有免疫能力的小鼠中。他解釋說(shuō)，“對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)研究而言，這種腫瘤必須是小鼠起源的，否則這些小鼠會(huì)對(duì)它產(chǎn)生免疫排斥?！边@種模擬人類(lèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌主要特征的動(dòng)物模型允許研究人員能夠研究癌細(xì)胞如何逃躲避疫系統(tǒng)。

并不僅適用于結(jié)腸癌

大約40%～50％的結(jié)腸癌患者以腫瘤轉(zhuǎn)移的形式復(fù)發(fā)，而且這種轉(zhuǎn)移性腫瘤主要在肝臟和肺部中產(chǎn)生。Batlle解釋道，“一旦確診患者患上晚期結(jié)腸癌，腫瘤科醫(yī)生就無(wú)法獲得有效的治療方法來(lái)治愈這些患者。”這項(xiàng)研究為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者和具有較差預(yù)后但尚未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者開(kāi)發(fā)首個(gè)免疫治療藥物鋪平道路。

腫瘤學(xué)家和制藥公司馬上開(kāi)始將已用于臨床的TGF-β抑制劑與免疫治療藥物結(jié)合在一起，開(kāi)展臨床測(cè)試。這些研究人員相信很多結(jié)腸癌患者將會(huì)受益于這種治療策略。

在第二項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)基因泰克公司（Genentech）的研究人員解決了膀胱癌為何不會(huì)對(duì)免疫療法作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果也于2018年2月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells”。論文通信作者為基因泰克公司的Sanjeev Mariathasan、Shannon J. Turley和Richard Bourgon。這些研究人員得出的結(jié)論與Batlle團(tuán)隊(duì)相同。

Batlle說(shuō)，“第二項(xiàng)研究證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)并不僅適用于結(jié)腸癌。它似乎表明很多腫瘤類(lèi)型都使用相同的策略---增加腫瘤環(huán)境中的TGF-β表達(dá)---來(lái)躲避免疫系統(tǒng)。患有這些腫瘤的患者可能也受益于基于這種激素抑制劑的免疫療法?！?/span>