研究發(fā)現(xiàn)冠狀病毒S蛋白抑制宿主細(xì)胞天然免疫的通用機(jī)制

2024年12月19日，武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐可教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology上在線(xiàn)發(fā)表了題為 “SARS-CoV-2 S protein disrupts the formation of ISGF3 complex through conserved S2 subunit to antagonize type I interferon response” 的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)多種感染人的冠狀病毒利用外膜蛋白（S蛋白）抑制宿主細(xì)胞的干擾素通路，揭示了冠狀病毒對(duì)抗宿主天然免疫系統(tǒng)的一種通用機(jī)制。

在這項(xiàng)研究中，研究人員篩選了新冠病毒編碼的19個(gè)病毒蛋白，發(fā)現(xiàn)S蛋白可顯著抑制干擾素下游效應(yīng)基因元件（ISRE）的活性，野生株新冠病毒以及多種變異毒株，包括阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、伊塔（Eta）、卡帕（Kappa）、德?tīng)査―elta）、拉姆達(dá)（Lambda）和奧密克戎（Omicron）變異毒株的S蛋白均具有抑制干擾素通路的功能。研究人員分析了SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-HKU1等多種感染人的冠狀病毒S蛋白，發(fā)現(xiàn)在進(jìn)化上相對(duì)保守的S2亞基是冠狀病毒抑制干擾素通路的共性結(jié)構(gòu)域。這表明，冠狀病毒不僅編碼多種病毒蛋白對(duì)抗宿主天然免疫系統(tǒng)，更通過(guò)保守的病毒序列廣泛地破壞宿主細(xì)胞的抗病毒免疫（圖1）。

干擾素信號(hào)通路通過(guò)激活效應(yīng)細(xì)胞的JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生先天免疫應(yīng)答。該通路上的效應(yīng)蛋白STAT1、STAT2、IRF9 首先形成三元復(fù)合物ISGF3，再進(jìn)入細(xì)胞核，才能激活下游抗病毒基因的表達(dá)。機(jī)制研究表明，在冠狀病毒S蛋白表達(dá)的細(xì)胞中，ISGF3復(fù)合物的所有組分都被禁錮于細(xì)胞質(zhì)中，并與S蛋白發(fā)生強(qiáng)烈的共定位現(xiàn)象。這說(shuō)明，冠狀病毒的S蛋白將ISGF3復(fù)合物錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導(dǎo)致其喪失了細(xì)胞核定位和基因轉(zhuǎn)錄功能。蛋白相互作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，S蛋白通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合STAT2的CCD結(jié)構(gòu)域，阻止STAT2招募IRF9，從而抑制了ISGF3復(fù)合體的形成。

由于冠狀病毒S蛋白也是冠狀病毒疫苗的主要抗原，本研究發(fā)現(xiàn)的S蛋白抑制天然免疫的分子機(jī)制將有助于認(rèn)識(shí)新冠病毒和其他人類(lèi)冠狀病毒逃逸宿主免疫的通用策略，也為優(yōu)化設(shè)計(jì)冠狀病毒疫苗提供了參考思路。該成果在正式發(fā)表前，已于2022年6月6日發(fā)表于預(yù)印平臺(tái)bioRxiv（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.06.494494v1）。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐可教授和周立副教授為論文共同通訊作者，武漢大學(xué)蔡曾博士、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生倪文佳、碩士生李文康為論文共同**作者。該研究得到了陳宇教授、藍(lán)柯教授的幫助，以及武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心、武漢大學(xué)疫苗研究院等平臺(tái)的支持，研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、湖北省自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金的資金資助。

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