并非所有的干細胞都是生而平等的

在一項新的研究中，來自加拿大多倫多大學生物材料與生物醫(yī)學工程研究所和唐納利中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為“精英（elite）”的細胞在將分化細胞轉(zhuǎn)化為干細胞中起著關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)對再生醫(yī)學具有重要意義。相關(guān)研究結(jié)果于2019年3月21日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Cell competition during reprogramming gives rise to dominant clones”。

干細胞具有轉(zhuǎn)化為特化細胞（比如肺細胞和腦細胞）的能力。干細胞在胚胎中很常見，但是在過去的15年中，一種稱為細胞重編程的技術(shù)使得科學家們能夠?qū)⒊墒旒毎D(zhuǎn)變回所謂的誘導性多能干細胞（iPSC），ipsC具有發(fā)育成任何細胞類型的能力。

雖然細胞重編程得到了很好的理解，但是人們對單個重編程細胞在細胞群體環(huán)境中行為的復雜性知之甚少。在這項新的研究中，論文通訊作者、大多倫多大學教授Peter Zandstra及其團隊發(fā)現(xiàn)一組細胞似乎在重編程方面具有競爭優(yōu)勢。

Zandstra團隊使用了從小鼠皮膚中提取出的細胞，即小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）。他們使用DNA條形碼技術(shù)為每個MEF提供一種獨特的標簽，這樣就可在重編程期間追蹤單個細胞，并將它們與其親本細胞群體相關(guān)聯(lián)在一起。他們還使用計算建模來幫助理解產(chǎn)生的復雜數(shù)據(jù)并進行隨后在實驗室中加以測試的預(yù)測。

Zandstra團隊發(fā)現(xiàn)，在重編程一周后，高達80％的原始細胞被清除了。在遭受應(yīng)激的重編程過程中，僅一小部分親代細胞足以增殖它們的克隆并轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉毎?。雖然這些細胞與它們的兄弟姐妹細胞具有相似的基因組成和外觀，但是它們的更高適應(yīng)性使得它們能夠產(chǎn)生更多的后代細胞，也就是說，以更高的頻率進行自我克隆。Zandstra團隊稱這些細胞為“精英克?。╡lite clone）”。

論文共同**作者、在唐納利中心完成博士研究的Nika Shakiba說，“從廣義上講，細胞適應(yīng)性（cell fitness）是指細胞直接或間接地與它的鄰近細胞進行競爭的能力。”

“存在直接清除，即一個細胞能夠吞噬另一個細胞或釋放出觸發(fā)另一個細胞死亡的化學物。但也存在間接競爭，即細胞在培養(yǎng)皿中競爭有限的營養(yǎng)物和空間。這類似于生態(tài)學中的競爭?！?/span>

這項新發(fā)現(xiàn)觸及了干細胞界的一場爭論。一些科學家認為，所有細胞都具有重編程為胚胎干細胞樣狀態(tài)的能力，而另一些科學家認為僅一小部分特定細胞具有這種精英能力。Shakiba說，雖然雙方都有證據(jù)，但是這項新的研究支持后者的解釋。

她說，“（我們的研究）挑戰(zhàn)人們從克隆動力學的角度來觀察重編程現(xiàn)象---組成多細胞群體的克隆是如何競爭的，以及這種競爭如何影響整個細胞群體?！?/span>

Zandstra團隊與唐納利中心的分子遺傳學教授Derek van der Kooy進行合作。通過使用由論文共同**作者Ahmed Fahmy開發(fā)的一種小鼠模型，這些研究人員能夠找到具有“精英克隆”性質(zhì)的MEF細胞譜系。這些細胞來源于胚胎中的稱為神經(jīng)嵴的的一部分，神經(jīng)嵴在皮膚細胞、神經(jīng)元和平滑肌細胞的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。這些研究人員猜測神經(jīng)嵴細胞“命中注定要保持適應(yīng)性”。

Shakiba說，“它們很幸運，因此它們在重編程比賽中占據(jù)了先機。通過更早地達到預(yù)編程狀態(tài)，它們將比競爭對手更快地發(fā)生分裂。在經(jīng)過幾代分裂之后，最初的領(lǐng)先優(yōu)勢變得更大。”

這些研究結(jié)果對再生醫(yī)學也具有重要意義。Shakiba說，“讓我們說一下，我們想要將干細胞群體注入體內(nèi)以便讓心臟再生。這些被注入體內(nèi)的細存活下來并整合到天然組織中的能力取決于這些細胞的競爭能力，即適應(yīng)性。除非我們對這些細胞如何競爭---不僅是它們彼此之間如何競爭，而且還是它們?nèi)绾闻c組織中的內(nèi)源性細胞競爭---有所了解和認識，不然我們無法真正預(yù)測或控制它們在體內(nèi)會做什么?！?/span>

Zandstra說，“我真地對這項研究感到非常興奮，這是因為它教會了我們一些新的基礎(chǔ)知識。最終，它告訴我們，細胞競爭是一種可控制的參數(shù)，該參數(shù)可經(jīng)設(shè)計后影響動態(tài)再生過程的結(jié)果?！?/span>