《Nature》報(bào)道樹突細(xì)胞調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答新型機(jī)制

免疫治療是對(duì)抗腫瘤的前沿陣地，其治療成功的關(guān)鍵是引發(fā)針對(duì)腫瘤抗原的自發(fā)性T細(xì)胞反應(yīng)。但是，許多病人的免疫系統(tǒng)無(wú)法有效識(shí)別腫瘤抗原，難以引發(fā)持續(xù)性的T細(xì)胞應(yīng)答并清除腫瘤。研究免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤抗原的分子機(jī)制有望發(fā)現(xiàn)新型藥物靶點(diǎn)，提高免疫治療效果。

m6A修飾是mRNA上豐度最高的修飾類型，負(fù)責(zé)對(duì)mRNA分子進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。m6A修飾通過(guò)其結(jié)合蛋白YTHDF1影響下游基因的翻譯效率。m6A修飾的異常調(diào)控會(huì)影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)致癌基因的表達(dá)，提示m6A修飾參與腫瘤發(fā)生。但RNA修飾如何影響免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制仍屬空白。

基于上述兩點(diǎn)事實(shí)，徐萌課題組提出RNA m6A修飾的異常調(diào)控可能通過(guò)影響免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)這一猜想。通過(guò)與芝加哥大學(xué)、中科院北京基因組研究所的合作研究，徐萌團(tuán)隊(duì)和何川團(tuán)隊(duì)、韓大力團(tuán)隊(duì)共同發(fā)現(xiàn)RNA m6A修飾通過(guò)YTHDF1調(diào)控腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。進(jìn)一步研究表明，體內(nèi)刪除樹突細(xì)胞中的YTHDF1會(huì)提升其對(duì)腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細(xì)胞的激活。結(jié)合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，多個(gè)樹突細(xì)胞溶酶體組織蛋白酶的轉(zhuǎn)錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識(shí)別，進(jìn)而促進(jìn)其翻譯效率，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤抗原的降解。同時(shí)，使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強(qiáng)野生型小鼠樹突細(xì)胞的交叉呈遞能力，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

徐萌課題組進(jìn)一步利用小鼠腫瘤模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Ythdf1敲除小鼠的腫瘤組織中PD-L1基因表達(dá)具有明顯上調(diào)。PD-L1阻斷抗體在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結(jié)腸癌病人樣本中的研究較高與小鼠模型相一致：腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中YTHDF1表達(dá)較低的腫瘤樣本中含有較多的T細(xì)胞浸潤(rùn)。這也表明這項(xiàng)研究具有廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值：許多病人對(duì)免疫治療無(wú)法產(chǎn)生應(yīng)答，而YTHDF1刪除將為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐萌研究員，美國(guó)芝加哥大學(xué)何川教授和中科院北京基因組研究所韓大力研究員為論文的共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)的沈彬研究員，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生董麗輝和技術(shù)員劉弋等為本論文研究做出重要貢獻(xiàn)。該研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心的支持。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心提供經(jīng)費(fèi)支持。