重大進(jìn)展！利用CRISPR/Cas9基因組編輯有望阻止心源性猝死

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的Xander Wehrens博士及其同事們研究了心臟病，包括遺傳性心律失常。除了經(jīng)常與心源性猝死的高發(fā)病率相關(guān)之外，這些疾病是很難治療的。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Circulation Research期刊上，論文標(biāo)題為“In Vivo Ryr 2 Editing Corrects Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia”。

Wehrens說(shuō)，“對(duì)這項(xiàng)特殊的研究而言，我們的靈感來(lái)自一名患上一種稱為兒茶酚胺性多形性室性心動(dòng)過(guò)速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）的遺傳性心律失常的年輕患者。我們的這名患者有反復(fù)發(fā)作的心律失常---心跳過(guò)快或不規(guī)則---以及昏厥發(fā)作。這名患者的幾名家庭成員已將近出現(xiàn)致命性的心律失?；蛐脑葱遭馈．?dāng)前的治療選擇包括抗心律失常藥物和植入式除顫器---一種校正某些不規(guī)則心跳的裝置---對(duì)這名患者來(lái)說(shuō)并不是**選擇。”

遺傳學(xué)研究已表明年輕患者心律失常的原因是基因RYR2發(fā)生突變。這種基因發(fā)生的突變占將近60%的CPVT病例。這種基因編碼的蛋白形成一種調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中鈣離子流動(dòng)的通道。心肌細(xì)胞需要適當(dāng)?shù)拟}離子流動(dòng)，從而能夠以一種協(xié)調(diào)的方式進(jìn)行收縮和舒張。

Wehrens和Lagor設(shè)計(jì)了AAV載體，將CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）運(yùn)送到活體動(dòng)物的心臟中。他們推斷清除RYR2基因的致病性拷貝（攜帶著R176Q突變），能夠校正小鼠所患的這種致命性的心律失常。為了測(cè)試這種新方法，AAV-CRISPR被用來(lái)選擇性地破壞R176Q CPVT小鼠模型中的RYR2突變基因。在出生10天后，攜帶R176Q突變的小鼠和正常小鼠接受單次注射AAV-CRISPR或安慰劑治療。五到六周后，這些研究人員對(duì)這些小鼠進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果非常令人鼓舞。攜帶致病性R176Q突變且接受AAV-CRISPR治療的小鼠均未發(fā)生心律失常。相比之下，71%的攜帶著這種突變且接受安慰劑治療的小鼠確實(shí)發(fā)生了心律失常。利用AAV-CRISPR對(duì)RYR2基因的缺陷性拷貝進(jìn)行編輯會(huì)極大地降低存在功能障礙的RYR2蛋白的豐度。此外，仍然存在的RYR2基因的單個(gè)健康拷貝足以支持適當(dāng)?shù)男呐K功能。在正常或攜帶這種突變的小鼠組中未觀察到與治療相關(guān)的不良事件。